一种合成叶酸的环保制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种合成叶酸的环保制备方法。该方法利用2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶和甘油在复合催化作用下形成2-氨基-4-羟基-6-氯甲基蝶啶，进而和对氨基苯甲酰基-L-谷氨酸反应制备叶酸。本发明减免了亚硝基的还原，避免了丙酮的氯代，同时高纯度的甘油为制备高纯度的中间体提供了保障。本发明所用原料价廉易得，工艺流程短，反应操作简便，并且反应选择性高，产品成本低。
【专利说明】一种合成叶酸的环保制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种合成叶酸的环保制备方法，属于叶酸合成【技术领域】。
【背景技术】
[0002]叶酸，又称维生素M，或蝶酰谷氨酸，属于维生素的基本品种之一，其结构式如式(I)所示:
[0003]
【权利要求】
1.一种合成叶酸的环保制备方法，包括步骤如下: (1)以2，4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶为起始原料，在溶剂中、复合催化剂存在下作用，与甘油成环反应，生成2-氨基-4-羟基-6-氯甲基蝶啶； 所述溶剂为1，2-二氯乙烷、1，I, 2-三氯乙烷、四氯化碳、氯苯、2-甲基四氢呋喃或甲氧基环戍烧之一或组合； 所述复合催化剂为无机酸催化剂、路易斯酸催化剂与烃基取代的卤化铵相转移催化剂的组合； (2)向步骤(1)生成的2-氨基-4-羟基-6-氯甲基蝶啶中加入对氨基苯甲酰基-L-谷氨酸，在PH值为5-6条件下，进行缩合反应制得叶酸。
2.如权利要求1所述的合成叶酸的环保制备方法，其特征在于步骤(1)中的溶剂与.2，5- 二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶的质量比为8-15:1。
3.如权利要求1所述的合成叶酸的环保制备方法，其特征在于步骤(1)中所用的复合催化剂中，无机酸催化剂为硫酸、氢溴酸或磷酸与浓度35~37wt%盐酸的组合；所述路易斯酸催化剂为氯化亚铜、氯化锌、二水氯化锌或二水乙酸锌，路易斯酸与2，4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶的物质的量比为1%_10% ;相转移催化剂为四丁基氯化铵、苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵或苄基三乙基溴化铵，相转移催化剂与2，4- 二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶的物质的量比为0.2%-8%。
4.如权利要求1或3所述的合成叶酸的环保制备方法，其特征在于步骤(1)中2，4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶、甘油、盐酸的摩尔比为1: (1.0-3.0): (1.0-2.0)。
5.如权利要求1或3所述的合成叶酸的环保制备方法，其特征在于步骤(1)中2，4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶、甘油、盐酸的摩尔比为1: (1.5-2.5): (1.2-1.6)。
6.如权利要求1所述的合成叶酸的环保制备方法，其特征在于步骤(1)中2，4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶与甘油成环反应的反应温度为0-100°C，反应时间为3-20小时。
7.如权利要求1所述的合成叶酸的环保制备方法，其特征在于步骤(2)中，pH值调节剂为碱，所述碱选择氢氧化钠、氢氧化钾、乙酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨水中的一种或其组合。
8.如权利要求1所述的合成叶酸的环保制备方法，其特征在于步骤(2)中，2-氨基-4-羟基-6-氯甲基蝶啶(III)与对氨基苯甲酰基-L-谷氨酸(IV)摩尔比为1:0.95-1.05。
9.如权利要求1所述的合成叶酸的环保制备方法，其特征在于在步骤(2)完成后继续对步骤(2)的反应物进行后处理，方法如下: 步骤(2)反应结束，冷却至20°C，将反应液倒至水中，过滤，滤饼用适量质量浓度50%的乙醇于50-60°C打浆处理20-40分钟，过滤得叶酸纯；所得滤液分层，水层用活性炭脱色后套用，有机层回收溶剂再利用。
10.如权利要求1所述的合成叶酸的环保制备方法，其特征在于步骤如下: 在装有搅拌、温度计、氮气导管、十字接头的分水器和回流冷凝管的反应器中，按照配比，加入溶剂1,2-二氯乙烷、氯苯或2-甲基四氢呋喃250~280g，再加入90%硫酸14~16g或75%磷酸20~22g、氯化亚铜或二水氯化锌5~12g，再加入0.4~0.5mol的甘油和.0.18~0.2mol的2，4- 二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶，氮气保护下，回流除水反应7-9小时；冷却至20-25°C，加入烃基取代的卤化铵相转移催化剂0.6~1.2g、质量浓度35%的盐酸31~32g，于20-25°C搅拌回流反应3_4小时，生成2-氨基-4-羟基-6-氯甲基蝶啶；于20-25°C温度下用15-25wt%氢氧化钠溶液调节pH值为5-6，加入0.18~0.2mol的对氨基苯甲酰基-L-谷氨酸，升温至40-45°C搅拌反应3-4小时，反应中保持反应体系pH值为5_6，制得叶酸。反应完毕，冷却至20-25°C，将反应液倒至水中，过滤，滤饼经50wt%乙醇50-60°C打浆处理20-40分钟，过滤得叶酸纯品`。
【文档编号】C07D475/04GK103755706SQ201410047339
【公开日】2014年4月30日 申请日期:2014年2月11日 优先权日:2014年2月11日
【发明者】戚聿新, 王全龙, 鞠立柱, 李新发 申请人:新发药业有限公司