-基）环丙基腈含量为99. 73%，产物为白色晶体。熔点69. 2-70. 3°C，收 率92. 3%，制备的1-(2, 2-二氟苯并[D][l，3]二氧杂环戊烯-5-基）环丙基腈的HNMR如 图1所示，
[0032] 实施例2
[0033] 胡椒氯苄的制备：
[0034] 向反应罐中投入三聚甲醛135g和2, 2-二氟胡椒环158g，搅拌均匀使三聚甲醛溶 解，在25°C下滴加浓盐酸（质量分数为37%的盐酸）432g，并在25°C下保温反应5h，反应 后冷却到20°C，静置分层，放出下层油层，即得产物191g，其中胡椒氯苄含量为98. 8%，收 率为92. 7%。
[0035] 胡椒乙腈的制备：
[0036] 向反应罐中投入氰化亚铜65g和DMSO97g，搅拌均匀使氰化亚铜溶解，在43°C下 滴加胡椒氯苄l〇〇g，在80°C下进行保温反应8h，完全反应后加水350g，升温水蒸汽蒸馏，得 到产物86g，其中2, 2-二氟胡椒乙腈含量为99. 1%，收率为89. 9%。
[0037] 目标产物的制备：
[0038] 向反应罐中投入水288g和三乙胺67g，搅拌均匀，加入四辛基溴化铵4g和2, 2-二 氟胡椒乙腈44g，在35°C下滴加1-溴-2-氯乙烷80g，并在35°C保温反应lh，完全反应，直 接过滤得固体产品，即为目标产物，烘干后为48g，HPLC纯化后，1-(2, 2-二氟苯并[D] [1，3] 二氧杂环戊烯-5-基）环丙基腈含量为99. 6 %，收率96. 3 %。
[0039] 实施例3
[0040] 胡椒氯苄的制备：
[0041] 向反应罐中投入三聚甲醛115g和2, 2-二氟胡椒环158g，搅拌均匀使三聚甲醛溶 解，在15°C下滴加浓盐酸（质量分数为37%的盐酸）432g，并在35°C下保温反应3. 5h，反 应后冷却到20°C，静置分层，放出下层油层，即得产物184g，其中胡椒氯苄含量为98. 2%， 收率为89. 3%。
[0042] 胡椒乙腈的制备：
[0043] 向反应罐中投入氰化亚铜70g和环丁砜88g，搅拌均匀使氰化亚铜溶解，在40°C 下滴加胡椒氯苄l〇〇g，在85°c下进行保温反应6h，，完全反应后加水310g，升温水蒸汽蒸 馏，得到产物85g，其中2, 2-二氟胡椒乙腈含量为99. 4%，收率为88. 9%。
[0044] 目标产物的制备：
[0045] 向反应罐中投入水288g和三乙胺57g，搅拌均匀，加入四辛基溴化铵3g和2, 2-二 氟胡椒乙腈44g，在30°C下滴加1-溴-2-氯乙烷79. 8g，并在30°C保温反应lh，完全反应， 直接过滤得固体产品，即为目标产物，烘干后为46. 5g，HPLC纯化后，1-(2, 2-二氟苯并[D] [1，3]二氧杂环戊烯-5-基）环丙基腈含量为99. 5%，收率93. 3%。
[0046] 显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对 于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或 变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或 变动仍处于本发明创造的保护范围之中。
【主权项】
1. 一种I-(2, 2-二氟苯并[D][l，3]二氧杂环戊烯-5-基）环丙基腈的制备方法，其特 征在于，包括如下步骤：将2, 2-二氟胡椒环通过Blanc氯甲基化制备胡椒氯苄，再经氰化亚 铜氰化反应，最后通过1-溴-2-氯乙烷环合，得到产物。2. 根据权利要求1所述的1-(2, 2-二氟苯并[D] [1，3]二氧杂环戊烯-5-基）环丙基 腈的制备方法，其特征在于，所述Blanc氯甲基化的具体方法包括：将三聚甲醛和2, 2-二氟 胡椒环混合，在15~25°C下滴加浓盐酸，然后在25~35°C下进行保温反应，冷却，静置分 层，取下层油层，得胡椒氯苄。3. 根据权利要求2所述的1-(2, 2-二氟苯并[D] [1，3]二氧杂环戊烯-5-基）环丙基 腈的制备方法，其特征在于，所述2, 2-二氟胡椒环和三聚甲醛的摩尔比为I :1-1. 5。4. 根据权利要求1-3任一项所述的1-(2, 2-二氟苯并[D] [1，3]二氧杂环戊烯-5-基） 环丙基腈的制备方法，其特征在于，所述氰化反应的具体方法包括：将氰化亚铜溶解在溶剂 中，在35~45°C下滴加胡椒氯苄，并于75~85°C下保温反应5-8h，反应后加水，水蒸汽蒸 馏，得2, 2-二氟胡椒乙腈。5. 根据权利要求4所述的1-(2, 2-二氟苯并[D] [1，3]二氧杂环戊烯-5-基）环丙基 腈的制备方法，其特征在于，所述胡椒氯苄和氰化亚铜的摩尔比为I :1. 2-2。6. 根据权利要求4或5所述的1-(2, 2-二氟苯并[D] [1，3]二氧杂环戊烯-5-基）环 丙基腈的制备方法，其特征在于，所述溶剂为极性非质子溶剂。7. 根据权利要求6所述的1-(2, 2-二氟苯并[D] [1，3]二氧杂环戊烯-5-基）环丙基 腈的制备方法，其特征在于，所述极性非质子溶剂为DMF、DMSO或环丁砜。8. 根据权利要求1-7任一项所述的1-(2, 2-二氟苯并[D] [1，3]二氧杂环戊烯-5-基） 环丙基腈的制备方法，其特征在于，所述1-溴-2-氯乙烷环合的具体方法包括：将三乙胺和 2, 2-二氟胡椒乙腈溶于水中，加入催化量的四辛基溴化铵，在30_35°C下滴加1-溴-2-氯 乙烷，然后保温反应l_4h，过滤得目标产物。9. 根据权利要求8所述的1-(2, 2-二氟苯并[D] [1，3]二氧杂环戊烯-5-基）环丙基 臆的制备方法，其特征在于，2, 2-二氣胡椒乙臆和1-溴_2_氯乙烧的摩尔比为1:1. 5-2. 5。10. 根据权利要求8或9所述的1- (2, 2-二氟苯并[D] [1，3]二氧杂环戊烯-5-基）环 丙基腈的制备方法，其特征在于，所述2, 2-二氟胡椒乙腈和三乙胺的摩尔比为I :2-3 ;所述 2, 2-二氟胡椒乙腈和四辛基溴化铵的质量比为10-25 :1。
【专利摘要】本发明公开了一种1-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙基腈的制备方法，所述方法包括如下步骤：将2，2-二氟胡椒环通过Blanc氯甲基化制备胡椒氯苄，再经氰化亚铜氰化反应，最后通过1-溴-2-氯乙烷环合，得到产物。上述方法经低毒的氰化亚铜进行氰化，使用弱的有机碱三乙胺傅酸进行环合制备得到目的产物，避开了使用危险的四氢铝锂和氰化钠，避免了强碱和高温的条件，从而避免产物中氰基的水解，对环境低毒，提高了产品收率和质量。工艺流程简单、安全，反应过程易控制，成本低，产率高，适合工业化。
【IPC分类】C07D317/46
【公开号】CN105130949
【申请号】CN201510560981
【发明人】刘民, 杨银行, 陈利, 刘春玉, 刘伟, 秦文义
【申请人】阜新奥瑞凯新材料有限公司
【公开日】2015年12月9日
【申请日】2015年9月2日