专利名称：7-[(3r)-3-氨基-1-氧代-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]-5,6,7,8-四氢-3-(三氟甲基)-1,2 ...的制作方法
7- [ (3R) -3-氨基-1 -氧代-4- (2,4,5-三氟苯基)丁基]-5， 6，7，8-四氢-3-(三氟甲基)-1,2，4-三唑并[4,3-A]吡嗪
的结晶化合物本发明涉及7-[(3R)-3-氨基-1-氧代-4-(2，4，5-三氟苯基)丁基]-5，6，7，8_四氢-3-(三氟甲基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡嗪(INN :西格列汀)与富马酸或其水合物的结晶化合物。本发明还提供了其制备方法。糖尿病是指一种由多种偶然因素引起的疾病过程，且由在空腹状态或口服葡萄糖耐受测试过程中服用葡萄糖后血浆葡萄糖水平升高或高血糖症证明。持续或失控的高血糖症伴随着增加的和过早的发病和死亡。非正常葡萄糖体内平衡通常直接或间接伴随着脂、 脂蛋白和载脂蛋白代谢的变化和其它代谢和血液动力性疾病。因此对于2型糖尿病患者而言，大血管和微血管并发症的风险特别高，并发症包括冠心病、中风、周围血管病、高血压、 肾病、神经病和视网膜病。因此，在糖尿病的临床处理和治疗上，葡萄糖体内平衡、脂代谢和高血压的治疗性控制是极为重要的。糖尿病有两种常见形式。在1型糖尿病或胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)中，患者很少或不产生胰岛素，一种控制葡萄糖利用的激素。在2型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病 (NIDDM)中，患者的血浆胰岛素水平通常对应于非糖尿病患者或甚至高于非糖尿病患者。然而，这些患者对大胰岛素敏感组织(其为肌肉、肝和脂肪组织)中的胰岛素对葡萄糖和脂代谢的刺激作用已产生抗性，且尽管血浆胰岛素水平升高仍不足以克服显著的胰岛素抗性。胰岛素抗性不完全起是由于胰岛素受体量的减少，而是由于尚不明确的后胰岛素受体结合的不足。这种对胰岛素敏感性的抗性导致胰岛素对肌肉内葡萄糖吸收、氧化和贮存的活化不足，以及胰岛素对脂肪组织中脂类分解和肝中葡萄糖生成和分泌的不当抑制。已发现大量可用于治疗糖尿病的化合物种类。这里特别值得提到的那些为二肽基肽酶-IV酶抑制剂(“DP-IV抑制剂”)，该抑制剂适合用于治疗或预防在其中涉及二肽基肽酶-IV酶的疾病例如糖尿病，尤其是2型糖尿病。WO 03/004498 Al提到了具有吡嗪结构的物质作为这类DP-IV抑制剂，其中还提到T 7"[ (3R) -3"氨基-1-氧代-4" (2,4, 5-三氟苯基)丁基]_5，6，7，8-四氢-3-(三氟甲基)-1，2，4_三唑并[4，3-a]吡嗪(INN 西格列汀)。尤其是还描述了西格列汀盐酸盐。该盐酸盐为吸湿性的。WO 2005/003135描述了西格列汀磷酸二氢盐，其明显以水合物获得但在40°C以上的温度下相不稳定。这意味着以工业规模的较大量生产导致干燥工艺难以控制。WO 2005/072530 Al公开了西格列汀的其他盐。这些化合物还据说用作用于治疗糖尿病的DP-IV抑制剂。WO 03/004498 Al或WO 2005/072530 Al都没有公开包含西格列汀和富马酸的化合物。Kim等，J.Med. Chem. 2005，48，141-151研究了用于治疗2型糖尿病的口服活性 DP-IV抑制剂。尤其是使西格列汀与富马酸反应以体内研究。在该方法中，获得其中西格列汀与富马酸之比为1 0.5的固体。仅借助NMR和HRMS进行表征。它没有说明获得的固体是否为结晶的。
在现有技术中，需要提供允许改善的给药的包含西格列汀的化合物。特别地，目标是提供一种西格列汀的给药剂型，其考虑到活性成分的药物动力学的要求且此外可用于配制口服剂型。特别地，目标是提供一种在储存时具有最佳低吸水性的化合物。本发明的技术目的通过式1的7-[(3R)-3-氨基-1-氧代-4-(2，4，5-三氟苯基)丁基]-5，6，7，8-四氢-3-(三氟甲基)-1，2，4_三唑并[4，3_a]吡嗪(INN 西格列汀)与富马酸或其水合物的结晶化合物实现，其中式1化合物与富马酸的摩尔比为 1 0. 6-1 1. 3
权利要求
1.式1 的 7-[(3R)-3-氨基-1-氧代-4-(2，4，5-三氟苯基)丁基]_5，6，7，8_ 四氢-3-(三氟甲基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡嗪(INN :西格列汀)与富马酸或其水合物的结晶化合物，其中式1化合物与富马酸的摩尔比为1 0.6-1 1.3
2.如权利要求1所述的结晶化合物，其特征在于该化合物借助X射线粉末衍射法 (XRPD)具有在 12. 9 (w)，10. 3 (w)，5. 15 (m)和 4. 30 (vs)的 d 值(A),其在随后称为晶型 A。
3.如权利要求2所述的结晶化合物，其特征在于该化合物借助X射线粉末衍射法 (XRPD)具有在 12. 9 (w)，10. 3 (w)，5. 15 (m)，4. 69 (m)，4. 30 (vs)，3. 50 (s)，3. 22 (s)的 d 值(A)0
4.如权利要求1-3中任一项所述的结晶化合物，其特征在于式1化合物与富马酸的摩尔比为 1 0. 95-1 1. 05。
5.如权利要求1所述的结晶化合物，其特征在于该化合物借助X射线粉末衍射法 (XRPD)具有在 12. 3 (s)，7.0 (s)，4. 62 (vs)和 3. 51(vs)的 d 值(Α),其在随后称为晶型 B。
6.如权利要求5所述的结晶化合物，其特征在于该化合物借助X射线粉末衍射法 (XRPD)具有在 14. 1 (s)，12. 3 (s)，7. 0 (s)，6. 1 (s)，4. 62 (vs)，4. 03 (vs)和 3. 51 (vs)的 d 值。
7.如权利要求1所述的结晶化合物，其特征在于该化合物借助X射线粉末衍射法 (XRPD)具有在 18. 3 (m), 11.4 (s), 4. 56 (vs)和 3. 47 (vs)的 d 值(λ),其在随后称为晶型 C。
8.如权利要求7所述的结晶化合物，其特征在于该化合物借助X射线粉末衍射法 (XRPD)具有在 18. 3 (m)，13. 9 (s)，12. 2 (w)，11. 4 (s)，6. 2 (s)，5，02 (m), 4. 56(vs) ,4. 03 (vs) 和 3. 47 (vs)的 d 值。
9.如权利要求1、5、6、7或8中所述的结晶化合物，其特征在于式1化合物与富马酸的摩尔比为 1 0. 60-1 0. 80。
10.如权利要求1-9中任一项所述的结晶化合物，其用于治疗糖尿病。
11.包含如前述权利要求中任一项所述的结晶化合物的药剂。
12.如权利要求1-10中任一项所述的结晶化合物在制备用于治疗糖尿病的药剂中的用途。
13.一种制备如权利要求1-10中任一项所述的化合物的方法，包括下列步骤a)提供式1的7-[ (3R) -3-氨基+氧代~4~ (2,4, 5-三氟苯基)丁基]_5，6，7，8-四氢-3-(三氟甲基)-1，2，4-三唑并[4,3-a]吡嗪(INN 西格列汀)的溶液，b)将富马酸加入步骤a)中的溶液中，c)任选浓缩在步骤b)后获得的组合物和/或任选加入合适的非溶剂以降低所述结晶化合物的溶解度，和 d)移出获得的固体。
14.如权利要求13所述的方法，其特征在于在步骤a)中溶解的式1化合物与步骤b) 中的富马酸的摩尔比为1 0.6-1 1.3。
15.如权利要求13或14所述的方法，其特征在于步骤b)中的富马酸以固体加入步骤 a)中的溶液中，或步骤b)中的富马酸以在合适溶剂中的溶液加入步骤a)中的溶液中。
16.一种制备晶型A的方法，其中将式1的结晶化合物(西格列汀)和富马酸搅拌入 2-丁酮(甲基乙基酮)或乙腈中，且西格列汀与富马酸的摩尔比优选为1 1 士0. 1。
17.一种制备晶型B的方法，包括晶型A由乙醇和乙酸乙酯的溶剂混合物再结晶，或通过将晶型A以在乙醇和水的混合物中的浆料搅拌。
18.一种制备晶型C的方法，包括晶型A由溶剂2-丙醇再结晶。
全文摘要
本发明涉及一种具有富马酸或其水合物的式(1)的7-[(3R)-3-氨基-1-氧代-4-(2，4，5-三氟苯基)丁基]-5，6，7，8-四氢-3-(三氟甲基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡嗪(INN西格列汀)的结晶化合物，其中式(1)化合物与富马酸的摩尔比为1∶0.6-1∶1.3，以及其制备方法。
文档编号C07D487/04GK102471344SQ201080035111
公开日2012年5月23日 申请日期2010年8月12日 优先权日2009年8月13日
发明者F·布拉特尔, K·赖兴贝歇尔 申请人:桑多斯股份公司