一种制备高纯度5-氧(对-硝基苯甲酰)-23-氧代-ll-f28249的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学合成领域，具体地说，是提供一种制备高纯度5-氧(对-硝基 苯甲酰）-23-氧代-LL-F28249的方法。
【背景技术】
[0002] 莫西克汀作为一种抗寄生虫剂，可用于预防、治疗或控制恒温动物以及农作物上 的蠕虫性、外寄生的昆虫和线虫感染和侵扰。尤其是养牛和羊的农民可以利用其控制壁虱 和蠕虫之类的寄生虫。莫西克汀可以通过许多种途径施加给家畜和其他动物，包括：局部或 "灌服"、皮下注射或以丸剂或片剂的形式口服。
[0003] 莫西克汀的制备分发酵、提取和合成三部分，而合成又分为4步。合成中间体质量 的好坏对最终产品质量是否符合要求至关重要。关于莫西克汀各步中间体的合成在美国专 利US4988824、US4916154A和中国专利CN1051043中有相关说明。这些专利仅仅简单叙述 各中间体合成方法，并没有对中间体提纯做出详细说明。5-氧(对-硝基苯甲酰）-23-氧 代HX-F28249是合成莫西克汀第二步的中间体。制备5-氧(对-硝基苯甲酰）-23-氧 代-LL-F28249的氧化反应操作复杂、不易控制，得到的中间体纯度低、杂质多，导致最终合 成的莫西克汀中杂质多，产品质量不符合药典质量标准。因此，迫切需要一种制备出高纯度 5-氧(对-硝基苯甲酰）-23-氧代-LL-F28249的方法。
【发明内容】
[0004] 本发明提供一种制备高纯度5-氧(对-硝基苯甲酰）-23-氧代-LL-F28249的方 法，纯度至少提高5%，且本方法操作简单、成本低、适用于大规模生产。
[0005] 为实现上述目的，本发明采取的技术方案为： (1) 溶剂与5-氧(对-硝基苯甲酰）-23-氧代-LL-F28249粗品重量比为（6~8 ) : 10， 在60~80°C条件下，搅拌得到透明的溶液； (2) 在搅拌条件下，向上述溶液中加入溶析剂； (3) 上述溶液在搅拌条件下，降温至-5~10°C，过滤得到5-氧(对-硝基苯甲 醜）-23-氧代-LL -F28249 晶体； (4) 上述晶体在真空条件下干燥得到高纯度5-氧(对-硝基苯甲酰）-23-氧 代-LL-F28249。
[0006] 在上述技术方案的基础上，本发明还具有以下技术特征： 所述溶剂是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中一种或它们的混合物； 所述溶析剂是纯化水； 溶析剂与5-氧(对-硝基苯甲酰）-23-氧代-LL-F28249粗品重量比为（6~10) : 1 ; 加入溶析剂时搅拌速率为20~40 r/min ; 降温时搅拌速率为40~60 r/min ; 降温速率为8~10 °C /h。
[0007] 本发明的有益效果是：本发明为制备高纯度莫西克汀奠定了基础，同时该结晶周 期短、成本低、收率高，操作简便，更容易为实现工业化生产。
【具体实施方式】
[0008] 下面结合实施例对本发明做进一步说明，并不是对本发明的限定。
[0009] 实施例1 : 向IOOmL圆底烧瓶内投入5-氧(对-硝基苯甲酰）-23-氧代-LL-F28249粗品 (l〇g，纯度85%)、正丙醇7. 5mL、升温至60~80°C，搅拌至透明的溶液，在搅拌条件 下，加入SOmL纯化水，然后程序降温，在搅拌条件下，每小时降温6~10°C，降温至0°C， 过滤，滤饼用〇°C纯化水淋洗，滤饼80°C真空干燥12 h，得到高纯度5-氧(对-硝基苯甲 酰)-23-氧代-LL-F28249,收率85%，纯度为93%。其中，加入溶析剂时搅拌速率为20~40 r/min，降温时搅拌速率为40~60 r/min。
[0010] 实施例2~4 :其他工艺条件及实验步骤同实施例1，但使用不同重量的纯化水，实 验结果见表1 ;证明当纯化水用量是5-氧(对-硝基苯甲酰）-23-氧代-LL-F28249重量的 6倍时，产品纯度最高； 表1使用不同重量的纯化水的结晶结果
【主权项】
1. 一种制备高纯度5-氧(对-硝基苯甲酰）-23-氧代-LL-F28249的方法，其特征在 于，包括以下步骤： (1) 溶剂与5-氧(对-硝基苯甲酰）-23-氧代-LL-F28249粗品重量比为（6~8 ) : 10， 在60~80°C条件下，搅拌得到透明的溶液； (2) 在搅拌条件下，向上述溶液中加入溶析剂； (3) 上述溶液在搅拌条件下，降温至-5~10°C，过滤得到5-氧(对-硝基苯甲 醜）-23-氧代-LL -F28249 晶体； (4) 上述晶体在真空条件下干燥得到高纯度5-氧(对-硝基苯甲酰）-23-氧 代-LL-F28249。
2. 根据权利要求1所述一种制备高纯度5-氧(对-硝基苯甲酰)-23-氧代-LL-F28249 的方法，其特征在于，所述溶剂是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丁醇中一种或它们的混合物。
3. 根据权利要求1所述一种制备高纯度5-氧(对-硝基苯甲酰)-23-氧代-LL-F28249 的方法，其特征在于，所述溶析剂是纯化水。
4. 根据权利要求1所述一种制备高纯度5-氧(对-硝基苯甲酰)-23-氧代-LL-F28249 的方法，其特征在于，所述溶析剂与5-氧(对-硝基苯甲酰）-23-氧代-LL-F28249粗品重 量比为（6~10) :1。
5. 根据权利要求1所述一种制备高纯度5-氧(对-硝基苯甲酰)-23-氧代-LL-F28249 的方法，其特征在于，加入溶析剂时搅拌速率为15~30 r/min。
6. 根据权利要求1所述一种制备高纯度5-氧(对-硝基苯甲酰)-23-氧代-LL-F28249 的方法，其特征在于，降温时搅拌速率为30~50 r/min。
7. 根据权利要求1所述一种制备高纯度5-氧(对-硝基苯甲酰)-23-氧代-LL-F28249 的方法，其特征在于，降温速率为6~10°C /h。
8. 根据权利要求1所述一种制备高纯度5-氧(对-硝基苯甲酰)-23-氧代-LL-F28249 的方法，其特征在于，包括以下步骤： (1) 溶剂异丙醇与5-氧(对-硝基苯甲酰）-23-氧代-LL-F28249粗品重量比为（6~ 8) : 10,在60~80°C条件下，搅拌得到透明的溶液； (2) 在搅拌条件下，向上述溶液中加入5-氧(对-硝基苯甲酰）-23-氧代-LL-F28249 粗品重量6倍的溶析剂纯化水； (3) 上述溶液在搅拌条件下，降温至KTC，过滤得到5-氧(对-硝基苯甲酰）-23-氧 代-LL-F28249 晶体； (4) 上述晶体在真空条件下干燥得到高纯度5-氧(对-硝基苯甲酰）-23-氧 代-LL-F28249。
【专利摘要】本发明公开一种制备高纯度5-氧（对-硝基苯甲酰）-23-氧代-LL-F28249的方法，首先将5-氧（对-硝基苯甲酰）-23-氧代-LL-F28249粗品与溶剂混合制成溶液；然后加入溶析剂搅拌，控制温度进行结晶得到高纯度5-氧（对-硝基苯甲酰）-23-氧代-LL-F28249；本发明结晶周期短、成本低、收率高，操作简便，易实现工业化生产，为制备高纯度莫西菌素奠定了基础。
【IPC分类】C07D493-22
【公开号】CN104860960
【申请号】CN201510168057
【发明人】王珍, 丁振东, 肖静静, 刘思远, 刘瑞华, 李为全
【申请人】安徽省皖北药业股份有限公司
【公开日】2015年8月26日
【申请日】2015年4月10日