一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法。将4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-甲醇加入到溶剂中，降温到-5～10℃，加入(R)-3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-5-氧代-6-三苯基膦己酸叔丁酯，加入NiNPs，在50-80℃反应15～24小时，过滤，滤液减压浓缩，残余物上硅胶柱，以三氯甲烷洗脱，减压浓缩得到黄色油装液体。本发明原料简单，反应条件温和，环境友好，可以用于工业化大生产。
【专利说明】一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及化合物的合成工艺，尤其涉及一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法。【背景技术】
[0002]7-[4-(4-氟苯基)-6_异丙基-2_(N-甲基_N_甲磺酰基氨基)嘧P? _5_基]-(3R) -3-(叔丁基二甲基娃烷基)-5-氧代-6-庚酸叔丁酯是合成瑞舒伐他汀的关键中间体(Current Organic Chemistry, 2010，14，816-845)。蔡伟等(江苏药学与临床研究，2005，13 (4)8-10)报道了一种6-[(巧)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]_2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸甲酯的合成方法，以4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-甲醛为起始原料，与(R)_3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-5-氧代-6-三苯基膦己酸甲酯进行缩合反应制备。CN102617481通过合成4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-甲醇合成7-[4-(4_氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-(3R) -3-(叔丁基二甲基硅烷基)-5-氧代-6-庚酸叔丁酯。日本盐野义制药研究所(US5260440)以4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶_5_甲醛为原料，通过魏梯希反应合成了 6-[(1Ε)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]_2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸甲酯。NataliaAndrushko (Eur.J.0rg.Chem., 2008, 847-853)用同样的路线合成了 6-[ (IE)-2-[4-(4-氟苯基)-6_异丙基_2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸甲酯，不同的是Natalia Andrushko通过钮催化甲酰化合成了 4_(4_氟苯基)-6_异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-甲醛。由上可知，4-(4-氟苯基)-6_异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-甲醛是合成7-[4-(4_氟苯基)-6_异丙基-2-(N-甲基1-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]_(3R)-3-(叔丁基二甲基娃烷基)_5_氧代-6-庚酸叔丁酯最基本的其实原料。通常由4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-甲醇通过Swern(R.E.1reland, D.ff.Norbeck, J.0rg.Chem.1985，50，2198 - 2200.)，MnO2 (R.J.K.Taylor,` M.Reid, J.Foot, S.A.406Raw, Acc.Chem.Res.2005，38，851 - 869 )，Dess-Martin (A.G.M.Barrett, D.Hamprechtj M.0hkuboj J.0rg.Chem.1997，62，9376 - 9378.)，BaMn04 (S.Shutoj S.Ni izuma, A.Matsudaj J.0rg.Chem.1998，63，4114489 - 4493.)，IBX (A.Maitij J.S.Yadavj Synth.Commun.2001，31，1499 - 1506.)，TPAP (R.N.MacCossj E.P.Balskusj S.V.Ley, TetrahedronLett.2003，44，7779 - 7781.)，PCC (A.R.Bressettej L C.Glover IV，Synlett2004, 738 -740)，S03.Py (F.R.Pinacho Crisostomoj R.Carrillo, T.Martin, F.Garcia-Telladoj V.S.Martin, J.0rg.Chem.2005，70，10099 - 10101)或者 TEMPO (J.M.Vatelej TetrahedronLett.2006,47,715 - 718.)氧化得到。这些方法选择性差，产生大量废水、废气、废渣，环境不友好。
【发明内容】
[0003]本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法。
[0004]一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法是:将4-(4-氟苯基)-6_异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-甲醇加入到溶剂中，降温到-5~10°C，加入(R)-3-[(叔丁基二甲基娃烷基)氧基]-5_氧代-6- 二苯基勝己酸叔丁酯，4-(4-氟苯基)_6_异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-甲醇与(R)-3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-5-氧代-6-三苯基膦己酸叔丁酯的摩尔比为1:1~1.05，加入附册8，4-(4-氟苯基)-6_异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-甲醇与NiNPs的质量比为1:
0.1~0.2，在50-80°C反应15~24小时，过滤，滤液减压浓缩，残余物上硅胶柱，以三氯甲烷洗脱，减压浓缩得到7-[4-(4_氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-(3R) -3-(叔丁基二甲基硅烷基)-5-氧代-6-庚酸叔丁酯。所述的溶剂为四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃；所述的NiNPs为30-60nm或60_100nm的纳米镍粉。
[0005]本发明原料简单，反应条件温和，环境友好，可以用于工业化大生产。
【具体实施方式】
[0006]本发明反应方程式如下:
[0007]
【权利要求】
1.一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于包括如下步骤:将4-(4-氟苯基)-6_异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-甲醇加入到溶剂中，降温到-5~10°C,加入(R)-3-[(叔丁基二甲基娃烷基)氧基]-5-氧代-6-二苯基勝己酸叔丁酯，4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-甲醇与(R)_3_ [(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-5-氧代-6-三苯基膦己酸叔丁酯的摩尔比为1:1~1.05，加入NiNPs，4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶_5_甲醇与NiNPs的质量比为1:0.1~0.2，在50-80°C反应15~24小时，过滤，滤液减压浓缩，残余物上硅胶柱，以三氯甲烷洗脱，减压浓缩得到7-[4-(4_氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-(3R) -3-(叔丁基二甲基硅烷基)-5-氧代-6-庚酸叔丁酯。
2.根据权利要求1所述的一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于所述的溶剂为四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。
3.根据权利要求1所述的一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于所述的NiNPs为30-60nm或60_10 0nm的纳米镍粉。
【文档编号】C07F7/18GK103497212SQ201310439485
【公开日】2014年1月8日 申请日期:2013年9月25日 优先权日:2013年9月25日
【发明者】蒋成君 申请人:浙江科技学院