专利名称：盐酸丙哌维林合成工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物合成工艺，特别是盐酸丙哌维林的合成工艺。
在治疗尿频、尿急和尿失禁的药物中，国内目前尚无较理想的药物，而在国际市场上，目前较理想的药物为盐酸丙哌维林，该产品为1974年东德专利(DD106643)，而该专利的合成工艺是采用二苯基羟基乙酸经甲酯化、酯交换、氯化、醚化来制取其中间体二苯基羟基乙酸-1-甲基-4-哌啶醇酯，再与二氯亚砜和丙醇反应得最终产品盐酸丙哌维林。该路线酯交换反应的收得率很低，一般只能达到65％，且需用金属钠所制取的甲醇钠作催化剂，生产中需防火、防爆、防潮，大型生产则困难多，设备投资大。
本发明的目的是提供一种工艺路线短，操作简便，产品收得率高，成本低的合成新工艺。
本发明是以如下的方式来实现的用二苯基羟基乙酸在碱性溶液中成盐后与1-甲基-4-卤化哌啶反应得二苯基羟基乙酸-1-甲基-4-哌啶醇酯，再与二氯亚砜反应生成盐酸二苯基羟基乙酸-1-甲基-4-哌啶醇酯，再与丙醇反应得最终产品盐酸丙哌维林。其反应方程式和流程为
以下对本发明的实施作进一步详细的描述1、二苯基羟基乙酸-1-甲基-4-哌啶醇酯的制备将二苯基羟基乙酸65g(0.285Mol)投入加有200ml甲苯的三口瓶中，搅拌下滴加5％NaoH溶液中和，蒸出含水甲苯，补加甲苯至体积200ml，加1-甲基-4-氯哌啶38g(0.285Mol)，在50-150℃温度下搅拌，回流反应161小时，冷至室温，析出大量淡黄色结晶，抽滤、水洗、干燥，得略带黄色的固体74g，即为二苯羟基乙酸-1-甲基-哌啶醇酯(收率80％)。熔点158-160。
2、二苯基-氯代乙酸-1-甲基-4-哌啶醇酯盐酸盐(简称氯化物)的制备将上述哌啶醇酯40g(0.123Mol)及二甲基甲酰胺4ml(0.114Mol)投入150ml甲苯中，搅拌下加入二氯亚砜30ml(0.416Mol)，升温回流反应2小时，蒸出过量二氯亚砜，冷至定温，析出黄色结晶，抽滤、甲苯洗、干燥，得浅黄色结晶46g(收率98％)。熔点178-180℃。
3、盐酸丙哌维林的制备和精制在干燥的三口瓶中，加入丙醇100ml及上述氯化物38g(0.1Mol)，加热回流反应5小时，冷至室温后用冰水冷却至0℃，析出大量白色结晶，抽滤、干燥，粗品用酒精精制得盐酸丙哌维林精品30g(收率88％)。熔点212-214℃。
本发明的新工艺主要是对中间体二苯基羟基乙酸-1-甲基-4-哌啶醇酯的合成工艺进行了重大的改革，缩短了工艺流程和反应时间，并大大提高了中间体和产品的收得率，具有操作简便，节约原料，成本低的特点。
实施例11、二苯基羟基乙酸-1-甲基-4-哌啶醇酯的制备二苯基羟基乙酸65g(0.285Mol)投入加有200ml甲苯的三口瓶中，搅拌下滴加稀KOH液至PH8，蒸出含水甲苯，补加甲苯至原体积，加1-甲基-4-溴哌啶50.2g(0.282Mol)，搅拌，回流反应16小时，冷至室温，析出大量淡黄色结晶，抽滤、水洗、干燥，得略带黄色的固体76g(收率82.16％)。熔点158-160℃。
2、二苯基-氯代乙酸-1-甲基-4-哌啶醇酯盐酸盐(简称氯化物)的制备将上述哌啶醇酯40g(0.123Mol)及二甲基甲酰胺4ml(0.114Mol)投入150ml甲苯中，搅拌下加入二氯亚砜30ml(0.416Mol)，升温回流反应2小时，蒸出过量二氯亚砜，冷至定温，析出黄色结晶，抽滤、甲苯洗、干燥，得浅黄色结晶46g(收率98％)。熔点178-180℃。
3、盐酸丙哌维林的制备和精制在干燥的三口瓶中，加入丙醇100ml及上述氯化物38g(0.1Mol)，加热回流反应5小时，冷至室温后用冰水冷却至0℃，析出大量白色结晶，抽滤、干燥，得盐酸丙哌维林精品30g(收率88％)。熔点212-214℃。
实施例2二苯基羟基乙酸-1-甲基-4-哌啶醇酯的制备二苯基羟基乙酸65g(0.285Mol)投入加有200ml甲苯的三口瓶中，搅拌下滴加稀KOH液至PH8，蒸出含水甲苯，补加甲苯至原体积，加1-甲基-4-碘哌啶63.4g(0.282Mol)，搅拌，回流反应16小时，冷至室温，析出大量淡黄色结晶，抽滤、水洗、干燥，得略带黄色的固体76g(收率82.16％)。熔点158-160℃。
其氯化物和盐酸丙哌维林的制备与精制工艺与实施例1相同。
权利要求
1.一种盐酸丙哌维林合成工艺，包括由二苯基羟基乙酸-1-甲基-4-哌啶醇酯与二氯亚砜、丙醇反应而成，其特征是二苯基羟基乙酸-1-甲基-哌啶醇酯是由二苯基羟基乙酸在碱性溶液中成盐后与1-甲基-4-卤化哌啶反应生成。
2.根据权利要求1所述的盐酸丙哌维林合成工艺，其特征是1-甲基-4-卤化哌啶中的卤素可以是Cl、Br、I等卤素。
3.根据权利要求1所述的盐酸丙哌维林合成工艺，其特征是二苯基羟基乙酸与1-甲基-4-卤化哌啶的投料比为0.5Mol∶1Mol至1Mol∶0.5Mol。
4.根据权利要求1所述的盐酸丙哌维林合成工艺，其特征是二苯基羟基乙酸与1-甲基-4-卤化哌啶的合成反应温度为50℃-150℃。
全文摘要
本发明公开了盐酸丙哌维林合成的新工艺,其特征是把现有采用二苯基羟基乙酸经甲酯化、酯交换、氯化、醚化四个流程制得的中间体二苯基羟基乙酸－1－甲基－4－哌啶醇酯改革为由二苯基羟基乙酸在碱性溶液中成盐后直接与1－甲基－4－卤化哌啶反应得到上述中间体,再与二氯亚砜、丙醇反应得盐酸丙哌维林,具有工艺路线短、操作简便,节约原料、收得率高、成本低等特点。
文档编号C07D211/00GK1285348SQ99117038
公开日2001年2月28日 申请日期1999年8月20日 优先权日1999年8月20日
发明者罗家谦, 马兴田, 罗芃芃 申请人:广东康美药业股份有限公司