一种盐酸去甲乌药碱的合成方法
【专利摘要】本发明涉及一种盐酸去甲乌药碱的合成方法，该合成方法第一步为格氏反应，首先将镁屑、碘和卤代烃引发剂依次加入溶剂中，再缓慢滴加式（Ⅱ）化合物4-甲氧基溴苄和溶剂的混合液，再向反应液中滴加式（Ⅰ）化合物6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉和溶剂的混合液，经反应、后处理得到式（Ⅲ）化合物6,7-二甲氧基-1-（4-甲氧基苄基）-1,2,3,4-四氢异喹啉；第二步用酸脱掉式（Ⅲ）化合物的保护基团后，再用碱游离得到去甲乌药碱，最后成盐得到盐酸去甲乌药碱（Ⅳ）。本发明合成方法中未使用危险化学品，而且反应步骤少、条件温和，副反应少，后处理简单，降低了生产成本，而且产品总收率和纯度得到较大提高，适合工业化生产。
【专利说明】一种盐酸去甲乌药碱的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种盐酸去甲乌药碱的合成方法，属于药物合成【技术领域】。
【背景技术】
[0002]盐酸去甲乌药碱的化学名为:1- (4-羟基苄基)-6，7- 二羟基-1，2，3，4_四氢异喹啉盐酸盐，CAS登记号:11041-94-4。盐酸去甲乌药碱可以使心率加快、心肌收缩力增强、舒张压降低，同时可增加心输出量、冠脉血流量，改善窦房结传导功能，在心功能不全和慢
性心律紊乱的治疗中疗效显著。其结构式如下:
【权利要求】
1.一种盐酸去甲乌药碱的合成方法，该合成方法包括以下步骤: 51、将镁屑加入溶剂中形成反应体系，搅拌下加入碘，继续搅拌5~15min后加入I~3滴卤代烃引发剂，继续搅拌至反应液颜色消失后将反应体系降温至_5~5°C，将式(II)化合物和溶剂的混合液滴加到反应体系中，并将反应体系降温至-70~-60°C，然后将式(I )化合物和溶剂的混合液滴加到反应体系中，滴加完后在-70~-60°C下搅拌1-3小时，然后升温至_5~5°C，加水搅拌20-40min后萃取、分液、干燥、浓缩得到式(III)化合物； 52、将式(III)化合物溶于酸性溶液中形成反应液，将反应液加热至120-140°C回流反应4_6h，然后冷却至室温，析出大量固体，过滤后将固体溶于水中，加入碱性溶液搅拌3-5h，过滤得到去甲乌药碱，再加入盐酸水溶液，在70-90°C条件下搅拌3-5h，冷却至20-25°C过滤烘干得到最終产品盐酸去甲乌药碱(IV);其中式(I )、式(II)、式(III)化合物和盐酸去甲乌药碱(IV)的结构式如下:
2.根据权利要求1所述的盐酸去甲乌药碱的合成方法，其特征在于，步骤SI中所述的溶剂为无水こ醚、无水四氢呋喃、无水2-甲基四氢呋喃中的ー种。
3.根据权利要求1所述的盐酸去甲乌药碱的合成方法，其特征在于，步骤SI中所述的卤代烃引发剂为碘甲烷、1，2-二氯乙烷、1，2-二溴乙烷中的ー种。
4.根据权利要求1所述的盐酸去甲乌药碱的合成方法，其特征在于，步骤SI中所述的碘和镁屑的摩尔比为1: (95-105);所述的式(I )化合物和式(II)化合物的摩尔比为1:(1.2-2.0)。
5.根据权利要求1所述的盐酸去甲乌药碱的合成方法，其特征在于，步骤S2中所述的酸性溶液为氢溴酸、硫酸、甲酸、柠檬酸、DowerfO强酸性树脂、甲磺酸、对甲苯磺酸中的ー种或多种。
6.根据权利要求1所述的盐酸去甲乌药碱的合成方法，其特征在干，步骤S2中所述的碱性溶液为氨水、碳酸氢钠水溶液，碳酸钠水溶液中的ー种或多种。
【文档编号】C07D217/20GK103554022SQ201310534046
【公开日】2014年2月5日 申请日期:2013年10月31日 优先权日:2013年10月31日
【发明者】李志强, 储成钢, 贺世杰, 王伸勇, 王晓俊, 胡隽恺 申请人:苏州永健生物医药有限公司