用于疼痛病症的新的治疗性米氮平组合物的制作方法
【专利说明】用于疼痛病症的新的治疗性米氮平组合物
[0001] 本发明涉及医学领域，即精神药理学和精神神经病学，特别是用于治疗与疼痛的 感觉相关的病症。
[0002] 疼痛，特别是慢性疼痛是一种疼痛综合征，疼痛综合征在长时间间隔内引起患者 的不适。这个时间间隔的持续时间是一个相对值，并且当急性疼痛变为慢性疼痛时不能够 具体地指示出时期。慢性疼痛是许多生理的、心理的和甚至社会过程的最终结果。慢性疼 痛的这些生物心理社会构成之间互相作用，并此外相互影响。
[0003] 根据Mathew Lefkowitz (M. D.，纽约州立大学布鲁克林分校健康科学中心的麻醉 学的临床副教授），永久的伤害性（nociceptive)刺激引起神经生理反应，进而，该神经生 理反应可能引发一系列的心理反应，伴随出现的心理变化可影响生物体的神经生理系统， 从而加速或减缓伤害性冲动（impulse)的传导。环境的社会因素，如由周围人显示的压力、 注意力和关怀，用于在医院的费用的经济补偿可以对由患者遭受的疼痛感觉的强度水平具 有显著效果。压力和创伤对疼痛的感知施加明显的影响，并可能会使痛苦的感觉更严重。
[0004] 强化神经性疼痛可以是一个严重的问题。在正常情况下，传递伤害性信号的神经 的损伤导致阻碍该信号的进一步传导并停止疼痛的感知。但是，如果感觉路径被损伤，在许 多情况中出现出乎意料的反应。对疼痛刺激的敏感度不下降；相反，自发性疼痛被记录。这 是与以下这种事实相关的：在这种情况下损伤导致传导疼痛冲动的脊髓神经元的传入神经 阻滞（传入神经支配的中断），并且以某种方式增加了这些神经元的活性。因此，患者在去 神经区域中可能会感到疼痛。通常，神经性疼痛具有强烈的（burning)或突然剧烈的性质。 患者抱怨在皮肤下奇怪的感觉，好像在皮肤下有什么东西破裂、痒或像"如坐针毡"。除了这 个，突然的"电击"的感觉异常和突发发作。患者常说，他们感到异常的或病理的疼痛。神 经性疼痛的临床实例包括交感神经维持性疼痛（SMP)、反射性交感神经萎缩症（RSD)、带状 疱疹后遗神经痛、幻肢疼痛和臂丛神经撕脱。
[0005] 术语"交感神经维持性疼痛"(SMP)涉及了由交感神经传出纤维的功能性紊乱为条 件的疼痛。反射性交感神经营养不良是在自主神经系统参与下实现并保持的创伤后疼痛综 合征。然而，在一些情况下，病史可以含有只关于最小创伤或关于完全不存在创伤的指示， 且可以存在无神经损伤（灼性神经痛）。
[0006] 在所有情况的90-95%下SMP是以创伤（例如，手术创伤或由于受压或破裂的损 伤）为条件的。SMP综合征发展的其他原因可能包括：神经的医源性损伤（例如，紧密的石 膏绷带）；静脉穿刺术或肌内注射；烧伤；感染过程；拔牙；或者扰乱的脑循环。
[0007] 外围α-肾上腺素的活性伴随交感神经维持性疼痛综合征。在某些创伤之后，皮 肤伤害感受器的al-肾上腺素的敏感度变高，并且同时，皮肤伤害感受器对交感神经传出 纤维的活性的反应增加了。交感神经传出冲动维持所述皮肤伤害感受器的连续多动的条 件，这导致了有关疼痛的中枢神经元细胞信号是在永久性的致超敏作用的条件中。由于此， 具有低兴奋性阈值的机械性刺激感受器的刺激导致在正常条件下不会发生的疼痛感觉的 出现。从皮肤伤害感受器进来的疼痛的冲动维持了中枢致敏的条件，疼痛的冲动由传出交 感神经的活性为条件。当来自机械性刺激感受器的冲动到达致敏中枢神经元，出现疼痛。在 SMP综合征的晚期，即使当在交感神经系统中神经递质的释放水平不高于正常时，伤害感受 器仍是在致敏条件中。
[0008] 到现在为止，交感神经萎缩症的病理生理学仍不清楚。
[0009] 内脏痛在疼痛综合征中占据特殊的地位。他们是在内部的病理机能情况下出现的 疼痛，由植物神经系统确保该内部的神经支配。已知的是，中枢神经机制被植物性神经系统 和躯体神经系统共用，该中枢神经机制传导、分析和抑制疼痛的感觉。这是可能的：仅仅这 些疼痛是由交感神经传出纤维的功能紊乱所引起交感神经维持性疼痛（SMP) "。应注意 的是，植物性疼痛（植物痛）（vegetalgias，生长痛）不限于内脏痛且可以表现为在面部、肢 体和躯干上的交感痛（sympathalgia)综合征。
[0010] 在许多情况下，慢性疼痛综合征的患者觉得自己非常自卑和依赖。他们需要对他 们更高的关注，觉得病情严重，经常需要更多的休息，并使他们自己从一些责任中解脱出 来。所有这个阻碍了回收的过程且延迟了回收的过程。慢性疼痛综合征（CPS)的其他典 型症状是：1)患者的注意力持续地集中于疼痛上，2)对疼痛永久性的抱怨，3)他/她的痛 苦感觉的戏剧化表现（dramatization)和明显的表演：他/她是有病（例如，扮鬼脸、叹 息、呻吟、跛行），4)使用大批量的各种药品，5)更频繁地求助于医药帮助，6)孟乔森综合征 (Munchausen's syndrome)，当病人促使医生履行新的研究或干预措施时，以及7)家庭关系 显示了负动态。具有CPS的患者的亲属也感到担忧、抑郁和恐惧。
[0011] 各种制剂用于治疗和预防疼痛综合征：
[0012] -影响前列腺素类的合成的制剂（非麻醉性镇痛药、对乙酰氨基酚、非留体抗炎制 剂-NAIP);
[0013] -降低P-物质（P-substance)的浓度的制剂（基于辣椒的外用制剂-辣椒素，辣 椒辣素、苯甲醇和丙二醇洗剂（capsin)等）；
[0014] -局部麻醉剂；
[0015] -鸦片制剂（opiates);
[0016] -作用于γ-氨基丁酸能（GABA-ergic)结构的制剂（巴氯芬、松得乐、加巴喷 丁）；
[0017] -抗惊厥药（卡马西平，丙基戊酸类（valproates)，苯二氮卓类等）；
[0018] - α 2-肾上腺素受体激动剂-制剂；
[0019] -反向控制血清素的阻滞剂，例如，阿米替林；
[0020] -抗抑郁药。
[0021] 为了开发更有效的方法来消除和预防疼痛，采取努力将来自不同类的制剂组合。 然而，现在少数这样的组合被发现。特别地，在组合行动期间这是与各种副作用的发展相关 联的。
[0022] 已知一种对于治疗头痛有用的组合，该组合包括：对乙酰氨基酚或非留类抗炎药 剂（ΝΑΜΑ)，或它们的药学上可接受的盐或溶剂化物，以及米氮平或其药学上可接受的盐或 溶剂化物，可选地与一种或多种药学上可接受的载体组合（参见，RU2002129356 Α，公开于 2004年3月27日）。这个解决方案具有狭窄的应用领域。
[0023] 已知一种包括米氮平和唑尼沙胺的组合，可用于治疗病症，如抑郁症、精神分裂 症、睡眠时与呼吸障碍有关的焦虑疾病、失眠症、偏头痛、慢性紧张型头痛、潮热、腰痛；神经 性疼痛及功能性躯体综合征（p c T申请W02006055854(A2)，公开于2006-05-26)。
[0024] 作为最接近的类似的解决方案，可以提到一种组合，该组合包含用于获得治疗效 果的有效浓度的α -2受体激动剂和能够有效增加 α -2受体激动剂的治疗效果的浓度的肾 上腺素能受体的α -2拮抗剂（US2008020076 (Al)，公开于2008-01-24)。需要给予这种组 合的条件可以是疼痛、高血压、青光眼、鼻塞、焦虑或鸦片类脱瘾症状。在大范围激动剂中提 到了替扎尼定，并且在大量拮抗剂中指出了米氮平。通过建立这种组合解决的任务是防止 副作用和对激动剂疗法的耐受性（由于超低剂量制剂的使用），如可乐定（clonidine)的镇 静作用及依赖性。没有指示出米氮平与替扎尼定的某一特定组合的联合给药具有用于治疗 特定条件（即，疼痛之一）的优势，以及当作为固体口服剂型以一定比例使用它们时防止拮 抗剂的副作用的可能性。
[0025] 本发明的目的是开发一种用于预防和治疗疼痛病症的新的且更有效的药剂，患者 对此具有良好的耐受性。
[0026] 通过一种新的治疗组合物实现这个目的，该组合物包含米氮平、作为第二活性剂 的替扎尼定；通过包括以固体口服剂型的形式的所述组合物的药物组成实现这个目的；以 及通过在精神的（psychorganic)、神经病学的（neurologic)、伤害感受的（noceptive)、外 伤的以及其他躯体形式的病症期间将它们用于疼痛的治疗或预防来实现这个目的。
[0027] 米氮平公开在美国专利No. 4062848中。它被称为是用于治疗抑郁和焦虑并用于 将副作用的良好曲线和具有致命结果过量用药的低风险联合的药物制剂。米氮平作用在两 个神经传递素系统的双重机制将米氮平定义为去甲肾上腺素能和特异性血清素能抗抑郁 剂-NaSSA(T. De Boer等，1995)。根据米氮平的作用，米氮平能够相当快地中和焦虑现象， 甚至在治疗的第一天的时候。现有资料形成假定米氮平在治疗伴随着焦虑和失眠的抑郁上 优于安慰剂的理由（J. Fawcett，R.L.Barkin，1998)。接受米氮平的患者在研究的1、2、4、6 个星期以及在治疗的最后与安慰剂相比表现出焦虑症状的显著减少（P 0.05)。许多比较研 究表明，米氮平在减少焦虑征状上优于其他抗抑郁药，如西肽普兰（cytalopram)、氟西汀、 帕罗西汀（H. Agren等，1998 ;D. Benkert等，1998 ;C. Kremer等，1998年）。米氮平用于治疗 创伤后应激障碍是有效的（K. Conner等，1998)。全部患者中超过一半的患者在焦虑构成削 减的指标方面在医生的询问和在自行测试期间均证实了积极的动态。米氮平用于治疗具有 普遍的焦虑障碍的抑郁症是生效的。例如，一个8周的初步研究显示明显减少抑郁和焦虑 症状（P. Goodnick等，1997)。米氮平的另一个具体的特征是，米氮平不抑制细胞色素 P450。
[0028] 众所周知，关于米氮平，为了抗疼痛的效果而研究米氮平-"Racemic intrathecal mirtazapine but not its enantiomers acts anti-neuropathic after chronic constriction injury in rats (在大鼠慢性缩窄性损伤后外消旋鞘内米氮平而不是米氮 平对映异构体起抗神经性的作用）"(Brain Res Bull. 2009 Apr 6 ;79(1) :63-8. Epub 2009 Jan 20.)，aMirtazapine decreases the pain feeling in healthy participants (米 氮平降低健康参与者的疼痛感）"（Clin J Pain. 2008 Feb ;24(2) :116-9.), "The effect of