mirtazapine in patients with chronic pain and concomitant depression (米氣 平在具有慢性疼痛和伴随性抑郁症的患者中的效果）"（Cur Med Res Opin. 2006 Feb; 22(2) :257-64.) ? ^Antinociceptive effects of the antidepressants amitriptylin e，duloxetine，mirtazapine and citalopram in animal models of acute,persistent and neuropathic pain (抗抑郁药阿密曲替林、度洛西汀、米氮平与西肽普兰在急性、持续 性和神经性疼痛的动物模型中的镇痛效果）"（Neuropharmacology (神经药理学）.2005 Feb ;48 (2):252-63. )，"Mirtazapine is effective in the prophylactic treatment of chronic tension-type headache (米氮平在预防性治疗慢性紧张型头痛中是有效 的）"（Neurology (神经病学）· 2004 May 25 ;62 (10) : 1706-11.) 〇
[0029] 替扎尼定涉及提供肌肉放松、中枢药理作用的制剂组。替扎尼定刺激α 2-肾上腺 素能受体，主要在脊髓水平上；降低了刺激性氨基酸类从脊髓的中间神经元释放；选择性 地抑制造成肌肉体力过盛（hypersthenia)的多突触机制。在脊髓和大脑源性的慢性痉挛 性疾病期间替扎尼定放松骨骼肌，消除急性疼痛性肌肉痉挛和阵挛性惊厥。替扎尼定降低 了在被动运动时的肌肉抵抗，增加了随意肌收缩的力量。肌肉松弛药降低了病理性高肌强 直（myotonus)。由于这一切，疼痛缓解（"疼痛-肌肉痉挛-疼痛"的恶性循环被打破）， 主动运动的量增长。精选的制剂中的一个是替扎尼定，替扎尼定是具有镇痛作用的肌肉弛 缓药（myorelaxant)，以每天4-6毫克的剂量（可能增加至每天12毫克）。在治疗的第一 个星期期间效果就出现了。[Polyclinic Physician Handbook(综合医院医师手册），V.l/ No. l/2001，V.V.Alexeyev，Nervous System disease Clinic (神经系统疾病诊所）（由 N.N. Yakhno教授为首）在以I. M. Sechenov的名字命名的MMA]。这良好地证明了，使用肌 肉弛缓药不仅从活动的而且还从潜在的触发点释放肌肉，即通过减少MPS复发改善长期预 后。除了肌肉弛缓（myorelaxing)作用，替扎尼定还提供了止痛的效果。
[0030] 如同其他激动剂，替扎尼定提供了镇静作用。然而，虽然在最接近的类似的解决方 案的目的是消除可乐定的作为副作用的镇静作用，而令人惊奇地发现所要求保护的组合物 表现出这样的效果并不显著，但在一定程度上提供了额外的优势，即，在患者中能够达到更 好的耐受性。
[0031] 本发明提出了用于治疗患有疼痛综合征和/或伴有疼痛病症/疾病的哺乳动物， 特别是人类的口服制剂和方法。在几个针对特定临床情况的具体实施方案中，这些方法提 供系统（systemic)给药该组成用于治疗急性和/或慢性疼痛。
[0032] 疼痛可以代表多态性病症。根据本发明，术语"疼痛"涉及所有类型的疼痛，包括 急性的和永久的疼痛。优选地，但不限于，该术语涉及以下列情况中的慢性疼痛：纤维肌 痛（fibromyalgia);生长激素（somatotrophic)紊乱；关节痛；肿瘤（oncology);颈部疼 痛；肩部疼痛；腰背部疼痛；头痛；紧张型头痛；偏头痛；糖尿病神经病变；带状疱疹神经痛 (herpetic neuralgia);在四肢截肢的残肢中的幻痛（phantom pain);中枢起源的疼痛； 牙痛；内脏疼痛；在外科手术操作期间的疼痛；手术后疼痛；成骨性的疼痛；烧伤疼痛，包括 晒伤（solar burn);泌尿生殖系统的疼痛，包括膀胱炎；扁桃体炎。
[0033] 本发明的一个特征是，医药制剂的联合使用使得能够在伴随疼痛的病症中实现更 好的治疗效果。
[0034] 因此，如上所述，本发明提供了一种包含有效量的米氮平与肌肉弛缓剂替扎尼定 的组合物。
[0035] 根据本发明，该组合物可以有效地应用于预防或治疗优选慢性疼痛。
[0036] 本发明还包括治疗患有或遭受疼痛的和/或躯体形式的病症（somatoform disorder)的动物，例如，哺乳动物，包括人类。
[0037] 优选地，疼痛病症（pain disorder)是躯体形式的疼痛病症。
[0038] -种用于给药的特定情况是与炎性病症、痉挛性病症、关节炎、自身免疫性疾病相 关的疼痛病症。
[0039] 本发明的另一个特征是，一种用于减少产生止痛效果所需的治疗制剂的量的方 法，该方法包括使用根据本发明的组合物的治疗有效量的治疗。
[0040] 本发明还提供了米氮平在医药制剂中与肌肉弛缓剂替扎尼定同时地和/或依次 地给药用于治疗或预防疼痛病症的应用。该肌肉弛缓剂是用于生产与米氮平同时或依次给 药的药物制剂。
[0041] 与米氮平组合的所述肌肉弛缓剂的给予提供了对于实现相同治疗效果的目的所 施用的活性物质的剂量减少的可能性。该活性物质的剂量可以被减少了 25-90 %，更优选地 减少了 35-75%，最优选地减少了 50-70%。
[0042] 该活性物质的所需量的减少将取决于实现临床效果的必要性。所用的米氮平的剂 量是如下所述的剂量。
[0043] 接受米氮平和替扎尼定组合物的患者不会感觉到进展性的乏力。此外，患者对该 疗法的耐受性比对照组更好。
[0044] 为了方便起见，米氮平与替扎尼定的组合物可以具有以标准剂量形式的药物组成 的形式。该方便的标准剂量形式包括以下量的活性物质：米氮平一一从5毫克至50毫克， 替扎尼定--从0.5毫克至6毫克，它们的比率在20:1至5:1的范围内。
[0045] 根据本发明的药物组成包括该组合和一种或多种药学上可接受的载体或适于提 供固体口服剂型的赋形剂。
[0046] 就与该组成的其他组分的兼容性而言，一种载体（或多种载体）应是可接受的，并 且对于接受者不应该是有害的。当组合物组分被分别给予时，他们中的每一个组分被单独 提供作为药物组成。
[0047] 目前，药物组成以"患者包"给药于患者，该"患者包"包括在一个通常泡罩型的包 内的完整疗程。
[0048] 适于口服给药的组成可以提供为以下剂型：片剂、锭剂、扁囊药剂（cachets)、胶 囊、微胶囊剂（microcapsules)，其中活性组分以粉末或颗粒的形式被包含。活性组分还可 以作为丸剂出现并且可以被包含在脂质体内。
[0049] 本发明实用性可以通过使用以下不旨在限制本发明的范围的实施例证明：
[0050] 实施例1.片剂
[0051] 米氮平 20毫克 替扎尼定 1毫克 甘露醇 225毫克 硬脂酸镁 5毫克 二氧化硅 1毫克 乳糖 48毫克。
[0052] 实施例2.使用动物模型以研究止痛活性
[0053] 为了确定不同浓度的该研究组合的镇痛活性的目的而使用化学诱导疼痛的动物 模型。
[0054] 对小鼠的福尔马林试验
[0055] 米氮平和替扎尼定的组合物口服给药于每个组由10只雄性小鼠组成的多个组。 通过在后腿藤甜时间（licking time)减少50%或减少更多（>50% )指示出显著的止痛 活性，在福尔马林注射后在具有从0到35分钟持续时间的后续时期期间舔舐时间固定在5 分钟的时间间隔。统计分析被执行为单变量的分析，对于单变量的分析来说，研究者的试验 被用于比较由米氮平和替扎尼定获得的结果与通过与对照（葡萄糖溶液）相比较获得的结 果。显著性取为P〈〇. 05。各结果如下所示：
[0056] "米氮平与替扎尼定"
[0057] P/0--口服给药（经口）
[0058] P/E--肠胃外给药
[0059]
[0060] 这些结果表明，米氮平+替扎尼定组合物的口服给药在福尔马林试样注射的背景 下引起了 15至20分钟的无痛觉。参考药剂，酮咯酸，不出所料地诱导了福尔马林注射后在 早期（0-5分钟）、中间潜伏期反应（15-25分钟）和晚期阶段的显著的镇痛效果。
[0061 ] 还发现，所述组合物作为具有所要求保护的比率的活性组分的固体剂型的口服使 用能够实现替扎尼定的必要半衰期，相对于米氮平在血液中长时间的循环，替扎尼定通常 从身体被快速地清除。
[0062] 当在实践中施用所提出的组合物时，该组合物可以作为活性组分与药学上可接受 的惰性载体一起组合，依照制备这种混合物的普遍的制药实践形成均匀混合物。
【主权项】
1. 一种用于治疗疼痛病症的药物组合物，作为便于口服给药的固体剂型被提供，其特 征在于，所述药物组合物包括：从5mg至50mg范围内的米氮平，从0. 5mg至6mg范围内的替 扎尼定，它们的比率在20:1至5:1的范围内，以及药学上可接受的载体。3. 根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述疼痛病症是躯体形的疼痛病 症。4. 根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述疼痛病症与炎性病症相关。5. 根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述疼痛病症与痉挛性病症相关。6. 根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述疼痛病症与关节炎相关。7. 根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述疼痛病症与自身免疫性疾病 相关。
【专利摘要】本发明涉及医学领域，更具体地涉及精神药理学和精神神经病学。一种含有各种活性剂的药物组合，用于治疗与疼痛症状有关的病症，所述活性剂不具有直接的镇痛作用，与一种或多种药学上可接受的载体相结合。该组合使得通过减少包含在该组合中的药物的、实现期望的治疗效果所需的剂量来增加治疗效果成为可能，药物更具体为米氮平(INN)和替扎尼定(INN)。
【IPC分类】A61P25/04, A61K31/433, A61K9/20, A61K31/55
【公开号】CN105209044
【申请号】CN201480017352
【发明人】玛格丽塔·亚历克斯埃文娜·莫洛佐娃, 艾伦·杰罗维赫·贝妮亚薛维利, 马克西姆·爱德华维奇·扎波洛思琪
【申请人】瓦伦塔有限责任公司
【公开日】2015年12月30日
【申请日】2014年3月17日
【公告号】WO2014148951A1