氧杂双环庚烷和氧杂双环庚烯的配制品的制作方法
【专利说明】氧杂双环庚烷和氧杂双环庚烯的配制品
[0001] 本申请要求2013年4月9日提交的美国临时申请第61/810,053号的优先权，其 内容特此以引用的方式并入本文中。
[0002] 本申请通篇提到了各种出版物。这些文档的披露内容特此以其全文引用的方式并 入本申请中，以便更充分地描述本发明涉及的现有技术水平。
【背景技术】
[0003] PCT 国际申请公开第 WO 2008/097561 号、第 WO 2009/020565 号、第 W02010/014141 号、第 WO 2010/014220 号、第 WO 2010/014254 号、第 WO 2010/147612 号以 及第WO 2012/162535号描述了小分子蛋白磷酸酶2A(PP2A)抑制剂和其用于治疗各种病况 的用途，所述病况包括癌症、神经变性病以及以蛋白质功能缺失为特征的疾病。
[0004] 在PCT国际申请公开第WO 2008/097561号中所述的PP2A抑制剂中的一种是 LB-100,已经在动物模型中以单一药剂以及与针对体外癌细胞和针对体内肿瘤异种移植 物的其它细胞毒性剂的组合形式显示出抗增殖活性。举例来说，LB-100显示出抑制多 形性成胶质细胞瘤（GBM)异种移植细胞的生长（陆（Lu)等人，神经外科杂志（J. Neur 〇surg.) 113:225-233 (2010));在大鼠纤维肉瘤模型中，提高了标准抗肉瘤化学治疗剂阿 霉素（doxorubicin)的有效性（张（Zhang)等人，生物材料（Biomaterials)第31 (36) 卷：9535-43(2010));并且在转移性嗜铬细胞瘤（PHEO)的小鼠模型中，当与替莫唑胺 (temozolomide ；TMZ) 一起投与时，延迟了肿瘤生长（马丁尼瓦（Martiniova)等人，公共 科学图书馆?综合（Plos One),第 6(2)卷：el4678(2011))。
[0005] 迄今为止，在PCT国际申请公开第WO 2008/097561号、第WO 2009/020565号、第 WO 2010/014141 号、第 WO 2010/014220 号、第 WO 2010/014254 号、第 W02010/147612 号以 及第WO 2012/162535号中所述的PP2A抑制剂尚未在人类临床试验中进行探索。然而，食 品和药物管理局已经批准了 LB-100用于患有晚期癌症的患者的I期研究，所述患者单独给 予LB-100并且然后与广泛使用的抗癌药物多稀紫杉醇（docetaxel)组合给予LB-100。
[0006] 因此，需要包含PP2A抑制剂和LB-100的药物组合物，具体来说，适用于在例如临 床试验中向人类受试者投与的药物组合物。所述药物组合物在长期储存条件下和在临床使 用条件下应该是稳定的。
【发明内容】
[0007] 本发明提供一种药物组合物，其包含蛋白磷酸酶2A抑制剂和谷氨酸单钠。
[0008] 在所述药物组合物的一个实施例中，所述蛋白磷酸酶2A抑制剂具有以下结构：
[0009]
[0010] 或其盐或对映异构体。
[0011] 本发明还提供一种密封包装，其包含本发明药物组合物。
[0012] 本发明还提供一种制备用于向受试者投与的药物组合物的方法，其包含将一定量 的本发明药物组合物与盐水溶液混合。
[0013] 本发明还提供一种制备用于向受试者投与的药物组合物的方法，其包含从本发明 密封包装中移出一定量的药物组合物并且将所述量的药物组合物与盐水溶液混合。
[0014] 本发明还提供一种通过以上方法产生的药物组合物。
[0015] 本发明还提供一种制造本发明药物组合物的方法，其包含
[0016] a)向一定量的水中添加一定量的谷氨酸单钠以形成谷氨酸单钠和水的混合物； 以及
[0017] b)向所述混合物中添加一定量的蛋白磷酸酶2抑制剂。
[0018] 本发明还提供一种通过以上方法产生的药物组合物。
[0019] 本发明还提供一种治疗患有能够用PP2A抑制剂治疗的病况或疾病的受试者的方 法，其包含以可有效治疗所述受试者的量向受试者投与本发明药物组合物。
[0020] 本发明还提供一种治疗患有癌症的受试者的方法，其包含以可有效治疗所述受试 者的量向受试者投与本发明药物组合物。
[0021] 本发明还提供一种治疗患有神经变性病的受试者的方法，其包含以可有效治疗所 述受试者的量向受试者投与本发明药物组合物。
[0022] 本发明还提供一种治疗患有以由与某一疾病相关的遗传异常所引起的蛋白质功 能缺失为特征的疾病的受试者的方法，其包含向受试者投与治疗有效量的本发明药物组合 物。
[0023] 本发明还提供减少再灌注性损伤、与再灌注性损伤相关的组织损伤、与再灌注性 损伤相关的血管渗漏、由于急性创伤所致的组织损伤以及由于急性创伤所致的血管渗漏的 方法，其包含向有需要的受试者投与治疗有效量的本发明药物组合物。
【附图说明】
[0024] 图 I LB-100 于 0· IM 谷氨酸单钠中的配制品（pH 10. 5)在-20°C ±10°C 下储存9个月之后的代表性HPLC色谱图。
【具体实施方式】
[0025] 本发明提供一种药物组合物，其包含蛋白磷酸酶2A抑制剂和谷氨酸单钠。
[0026] 在所述药物组合物的一个实施例中，所述蛋白磷酸酶2A抑制剂具有以下结构：
[0028] 其中
[0029] 键α存在或不存在；
[0030] 札和R 2各自独立地是Η、0或OR 9，
[0031] 其中馬是Η、烷基、烯基、炔基或芳基，
[0032] 或札和R 2合起来是=0 ;
[0033] 私和R 4各自是不同的，并且各自是0Η、0、0R9、SH、S、SR9、
[0035] 其中 X 是(KSJR1。或 N+R10R10,
[0036] 其中每个Riq独立地是H、烷基、经取代的C 2_C12烷基、烯基、经取代的C 4_C12烯基、 炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基，其中当&和1? 2是=〇时，所述取代基不是氯，
[0038] -CH2CN' -CH2CO2R11、-CH2COR11、-NHR 11 或-NH + (R11) 2，
[0039] 其中每个R11独立地是各自经取代或未经取代的烷基、烯基或炔基，或H ;
[0040] 馬和R 6各自独立地是H、0H，或R 5和R 6连在一起是=0 ;以及
[0041] 馬和 R8各自独立地是 H、F、Cl、Br、SO 2Ph、CO2CH3或 SR 12，
[0042] 其中R12是H、芳基或经取代或未经取代的烷基、烯基或炔基，
[0043] 或所述化合物的盐、对映异构体或两性离子。
[0044] 在所述药物组合物的一个实施例中，所述蛋白磷酸酶2A抑制剂具有以下结构：
[0046] 在所述药物组合物的一个实施例中，所述蛋白磷酸酶2A抑制剂具有以下结构：
[0048] 在所述药物组合物的一个实施例中，所述蛋白磷酸酶2A抑制剂具有以下结构：
[0050] 在所述药物组合物的一个实施例中，键α存在。
[0051] 在所述药物组合物的一个实施例中，键α不存在。
[0052] 在所述药物组合物的一个实施例中，&和R 2合起来是=0 ;
[0053] R3是 0 或 OR9,
[0054] 其中馬是Η、甲基、乙基或苯基；
[0055] R4^
[0056]
[0057] 其中 X 是(KSJR1。或 N+R10R10,
[0058] 其中每个Riq独立地是H、烷基、经取代的C 2_C12烷基、烯基、经取代的C 4_C12烯基、 炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基，其中所述取代基不是氯，
[0060] -CH2CN' -CH2CO2R11、-CH2COR11、-NHR 11 或-NH + (R11) 2，
[0061] 其中R11是各自经取代或未经取代的烷基、烯基或炔基，或H ;
[0062] 馬和R 6连在一起是=0 ;并且
[0063] 馬和 R8各自独立地是 H、F、Cl、Br、SO 2Ph、CO2CH3或 SR 12，
[0064] 其中R12是经取代或未经取代的烷基、烯基或炔基。
[0065] 在所述药物组合物的一个实施例中，私是0。
[0066] 在所述药物组合物的一个实施例中，心是
[0069] 其中 X 是 0、NRw、N+R10R10
[0070] 其中每个Riq独立地是H、烷基、经取代的C 2-C12烷基、烯基、经取代的C 4-C12烯基、 炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基，其中当&和1? 2是=〇时，所述取代基不是氯，
[0072] -CH2CN' -CH2CO2R11、-CH2COR11、-NHR 11 或-NH + (R11) 2，
[0073] 其中R11是H或烷基。
[0074] 在所述药物组合物的一个实施例中，所述蛋白磷酸酶抑制剂2A具有以下结构：
[0077] 在所述药物组合物的一个实施例中，心是
[0078]
[0079] 其中R1。是R1QH、烷基、经取代的C2-C 12烷基、烯基、经取代的C 4_C12烯基、炔基、经取 代的炔基、芳基、经取代的芳基，其中当&和1?2是=〇时，所述取代基不是氯，
[0081] -CH2CN^ -CH2CO2R11 ^ -CH2COR11 ^ -NHRngSc -NH + (R11) 2, ^ Φ R11^ H 〇
[0082] 在所述药物组合物的一个实施例中，心是
[0084] 在所述药物组合物的一个实施例中，&是
[0086] 在所述药物组合物的一个实施例中，&是
[0088] 在所述药物组合物的一个实施例中，&是
[0090] 在所述药物组合物的一个实施例中，心是
[0092] 在所述药物组合物的一个实施例中，1?5和R 6合起来是=0。
[0093] 在所述药物组合物的一个实施例中，馬和R s各自是H。
[0094] 在所述药物组合物的一个实施例中，所述蛋白磷酸酶2A抑制剂具有以下结构：
[0095]
[0096] 其中键α存在或不存在；R9存在或不存在并且当存在时，是H、C ^C1。烷基、C 2_C1Q 烯基或苯基；并且X是0、S、NR1。或N +RiqR10,
[0097] 其中每个R1。独立地是H、烷基、经取代的C 2_C12烷基、烯基、经取代的C 4_C12烯基、 炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基，其中所述取代基不是氯，
[0099] -CH2CO2R11、-CH 2COR11、-CH2CN 或-CH2CH2R16,其中 R11是 H 或烷基，并且其中 R 16是作 为吖丙啶基中间物的前体的任何取代基，
[0100] 或所述化合物的盐、两性离子或对映异构体。
[0101] 在所述药物组合物的一个实施例中，所述蛋白磷酸酶2A抑制剂具有以下结构：
[0103] 其中：
[0104] 键α存在或不存在；
[0105] X 是（KSJR1。或 N+R10R10,
[0106] 其中每个Riq独立地是Η、烷基、经取代的C 2-C12烷基、烯基、经取代的C 4-C12烯基、 炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基，其中所述取代基不是氯，
[0108] -CH2CO2R11、-CH 2COR11、-CH2CN 或-CH2CH2R16，其中 R11是 H 或烷基，并且其中 R 16是作 为吖丙啶基中间物的任何取代基，
[0109] 或所述化合物的盐、两性离子或对映异构体。
[0110] 在所述药物组合物的一个实施例中，X是ο或nh+r1q，
[0111] 其中R1。是H、烷基、经取代的C 2-C12烷基、烯基、经取代的C 4-C12烯基、炔基、经取代 的炔基、芳基、经取代的芳基，其中所述取代基不是氯，
[0113] 在所述药物组合物的一个实施例中，X是-CH2CH2R 16，其中R16是作为吖丙啶基中间 物的前体的任何取代基。
[0114] 在所述药物组合物的一个实施例中，X是0。
[0115] 在所述药物组合物的一个实施例中，X是NH+Riq,
[0116] 其中R1(：H、烷基、经取代的C2-C12烷基、烯基、经取代的C 4_C12烯基、炔基、经取代的 炔基、芳基、经取代的芳基，其中所述取代基不是氯，
[0118] 在所述药物组合物的一个实施例中，R1。是甲基。
[0119] 在所述药物组合物的一个实施例中，R1。是
[0121] 在所述药物组合物的一个实施例中，R1。是
[0123] 在所述药物组合物的一个实施例中，R1。是乙基。
[0124] 在所述药物组合物的一个实施例中，R1。不存在。
[0125] 在所述药物组合物的一个实施例中，所述蛋白磷酸酶2A抑制剂具有以下结构：
[0126]
[0127] 其中
[0128] 键α存在或不存在；
[0129] R9存在或不存在并且当存在时，是Η、烷基、烯基、炔基或苯基；并且
[0130] X 是（KNR1。或 N+R10R10,
[0131] 其中每个Riq独立地是Η、烷基、经取代的C2-C 12烷基、烯基、经取代的C4-C12烯基、 炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基，其中所述取代基不是氯，
[0133] -CH2CN' -CH2CO2R12或-CH 2C0R12，其中 R12是 H 或烷基，
[0134] 或所述化合物的盐、两性离子或对映异构体。
[0135] 在所述药物组合物的一个实施例中，所述蛋白磷酸酶2A抑制剂具有以下结构：
[0137] 其中
[0138] 键α存在或不存在；
[0139] X 是 0 或 NH+R10，
[0140] 其中R1。是H、烷基、经取代的C 2_C12烷基、烯基、经取代的C 4_C12烯基、炔基、经取代 的炔基、芳基、经取代的芳基，其中所述取代基不是氯，
[0142] -CH2CN' -CH2CO2R12或-CH 2C0R12，其中 R12是 H 或烷基。
[0143] 在所述药物组合物的一个实施例中，键α存在。
[0144] 在所述药物组合物的一个实施例中，键α不存在。
[0145] 在所述药物组合物的一个实施例中，所述蛋白磷酸酶2Α抑制剂具有以下结构：
[0148] 在所述药物组合物的一个实施例中，所述蛋白磷酸酶2A抑制剂具有以下结构：
[0151] 在所述药物组合物的一个实施例中，所述蛋白磷酸酶2A抑制剂具有以下结构：
[0153] 其中
[0154] 键α存在或不存在；X是NH+Riq,
[0155] 其中R1。存在或不存在并且当存在时，R1。是烷基、经取代的C2-C12烷基、烯基、经 取代的C4-C12烯基、
[0157] -CH2CN、-CH2CO2R12或-CH 2C0R12，其中 R12是 H 或烷基。
[0158] 在所述药物组合物的一个实施例中，所述蛋白磷酸酶2A抑制剂具有以下结构：
[0160] 在所述药物组合物的一个实施例中，所述蛋白磷酸酶2A抑制剂具有以下结构：
[0162] 其中
[0163] 键α存在或不存在；
[0164] &和R2各自独立地是Η、0或OR9,
[0165] 其中馬是!1、烷基、经取代的烷基、烯基、炔基或芳基，
[0166] 或札和1?2合起来是=0;
[0167] 私和R 4各自是不同的，并且各自是0 (CH 2) i 6R9或OR 10或
[0169] 其中 X 是 0、S、NR11或 N+R11R11,
[0170] 其中每个R11独立地是H、烷基、羟基烷基、经取代的C2-C 12烷基、烯基、经取代的 C4-C12烯基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基，其中当R JP R 2是=0时，所述取代基 不是氯，
[0172] -CH2CN' -CH2CO2R12' -CH2COR12' _歷12或-NH + (R12) 2，
[0173] 其中每个R12独立地是各自经取代或未经取代的烷基、烯基或炔基，或Η;
[0174] 其中R1。是经取代的烷基、经取代的烯基、经取代的炔基或经取代的芳基，
[0175] 或RjPR4各自是不同的并且各自是OH或
[0177] 馬和R 6各自独立地是Η、0Η，或R 5和R 6连在一起是=0 ;并且
[0178] 馬和 R s各自独立地是 H、F、Cl、Br、SO 2Ph、CO2CH3或 SR 13，
[0179] 其中R13是H、芳基或经取代或未经取代的烷基、烯基或炔基，
[0180] 或所述化合物的盐、对映异构体或两性离子。
[0181] 在所述药物组合物的一个实施例中，所述蛋白磷酸酶2A抑制剂具有以下结构：
[0183] 在所述药物组合物的一个实施例中，键α存在。
[0184] 在所述药物组合物的一个实施例中，键α不存在。
[0185] 在所述药物组合物的一个实施例中，
[0186