H2CO2R12、-CHzCOR。、-NHR。或-MT巧 12) 2， 其中Ri2是各自经取代或未经取代的烷基、締基或烘基，或H; 或其中Rs是OH并且R4是44. 根据权利要求39到43中任一项所述的药物组合物，其中R4是其中Ru是烷基或径基烷基 或当Rs是OH时，R4是45. 根据权利要求39到44中任一项所述的药物组合物，其中 Ri和R2合起来是=0; Rs是OR9或OR10或 0(CH2)1 2尺9， 其中Rs是芳基或经取代的乙基； 其中Ri。是经取代的苯基，其中所述取代基处于对位； 或尺3是OH并且R4是 Ra是其中Ru是烷基或径基烷基； Rs和R洽起来是=O;化及 咕和R8各自独立地是H。46. 根据权利要求39到45中任一项所述的药物组合物，其中 Ri和R2合起来是=0; Rs是 0H、O(CHz)Rs或OR10， 其中Rg是苯基； 其中Rio是CH2CCI3、 Rzi是其中Ru是邸3或邸3邸2地； Rs和R洽起来是=0;化及 咕和R8各自独立地是H。47. 根据权利要求39到46中任一项所述的药物组合物，其中R3是OR1。，其中Ri。是 (邸2)16(CHNHBOC)COzH、（邸2)16(邸畑2)COzH或（邸2)1eCCls。48. 根据权利要求47所述的药物组合物，其中R1。是CH2(CHNHBOC)CO2H。49. 根据权利要求47所述的药物组合物，其中R1。是CH2(邸畑2)C02H。50. 根据权利要求47所述的药物组合物，其中R1。是CH2CCI3。51. 根据权利要求39到47中任一项所述的药物组合物，其中R3是0(CH2)1sRs，其中Rs 是苯基。52. 根据权利要求39到47中任一项所述的药物组合物，其中Rs是〇(CH2)R9,其中Rs是 苯基。53. 根据权利要求39到47中任一项所述的药物组合物，其中R3是OH并且R4是54. 根据权利要求39到52中任一项所述的药物组合物，其中R4是其中Ru是径基烷基。55. 根据权利要求54所述的药物组合物，其中R。是-CH2邸2地。56. 根据权利要求39到52所述的药物组合物，其中R4是其中Ru是烷基。57. 根据权利要求56所述的药物组合物，其中R11是-CH3。58. 根据权利要求39到52中任一项所述的药物组合物，其中R4是59. 根据权利要求39所述的药物组合物，其中所述蛋白憐酸酶2A抑制剂具有W下结 构：60.根据权利要求39所述的药物组合物，其中所述蛋白憐酸酶2A抑制剂具有W下结 构：61.根据权利要求I所述的药物组合物，其中所述蛋白憐酸酶2A抑制剂具有W下结构：或其盐或对映异构体。62. 根据权利要求1到61中任一项所述的药物组合物，其进一步包含水。63. 根据权利要求62所述的药物组合物，其中所述药物组合物的抑是10-11。64. 根据权利要求63所述的药物组合物，其中所述药物组合物的抑是10. 5。65. 根据权利要求62到64中任一项所述的药物组合物，其中所述蛋白憐酸酶2A抑制 剂W1.Omg/mL的浓度存在于所述药物组合物中。66. 根据权利要求62到65中任一项所述的药物组合物，其中所述谷氨酸单钢W0.IM 的浓度存在于所述药物组合物中。67. -种密封包装，其包含根据权利要求62到66中任一项所述的药物组合物。68. 根据权利要求67所述的密封包装，其中所述密封包装是小瓶。69. 根据权利要求67到68中任一项所述的密封包装，其包含IOmL所述药物组合物。70. -种制备用于向受试者投与的药物组合物的方法，其包含将一定量的根据权利要 求1到66中任一项所述的药物组合物与盐水溶液混合。71. -种制备用于向受试者投与的药物组合物的方法，其包含从根据权利要求67到69 中任一项所述的密封包装中移出一定量的药物组合物并且将所述量的所述药物组合物与 盐水溶液混合。72. 根据权利要求70到71中任一项所述的方法，其中所述盐水溶液的量是50mL。73. 根据权利要求70到72中任一项所述的方法，其中所述盐水溶液含有抗癌剂，所述 抗癌剂不是LB-100。74. 根据权利要求70到73中任一项所述的方法，其中所述盐水溶液含有药学上可接受 的载剂。75. -种药物组合物，其通过根据权利要求70到74中任一项所述的方法产生。76. -种制造根据权利要求62到66中任一项所述的药物组合物的方法，其包含 C)向一定量的水中添加一定量的谷氨酸单钢W形成谷氨酸单钢和水的混合物； W及 d)向所述混合物中添加一定量的蛋白憐酸酶2抑制剂。77. 根据权利要求76所述的方法，进一步包含在步骤（a)之后调整所述混合物的所述 pH的步骤、在步骤化）之后调整所述混合物的所述抑的步骤或在步骤（a)之后调整所述混 合物的所述抑的步骤和在步骤化）之后调整所述混合物的所述抑的步骤，其中所述混合 物的所述抑在每个抑调整步骤中被调整到10-11的抑范围。78. 根据权利要求77所述的方法，其中所述混合物的所述抑在最终抑调整步骤中被 调整到10. 5。79. 根据权利要求77到78中任一项所述的方法，其中所述混合物的所述抑用氨氧化 钢和盐酸中的一个或两个调整。80. 根据权利要求76到79中任一项所述的方法，进一步包含无菌过滤所述混合物的最 终步骤。81. -种药物组合物，其通过根据权利要求76到80中任一项所述的方法产生。82. -种治疗患有能够用PP2A抑制剂治疗的病况或疾病的受试者的方法，其包含W可 有效治疗所述受试者的量向所述受试者投与根据权利要求1到66、75或81中任一项所述 的药物组合物。83. 根据权利要求82所述的方法，其中所述病况或疾病是癌症。84. 根据权利要求83所述的方法，其中所述癌症选自急性淋己细胞性白血病、肺腺癌、 肾上腺皮质癌、膀脫癌、乳腺癌、宫颈癌、慢性髓细胞性白血病、结肠癌、食道、胆囊、多形性 成胶质细胞瘤、头颈癌、霍奇金淋己瘤化odgkinlymphoma)、非霍奇金淋己瘤、大细胞肺癌、 肝癌、成神经管细胞瘤、黑素瘤、成神经细胞瘤、骨肉瘤、卵巢腺癌、膜腺癌、前髓细胞性白血 病、前列腺癌、直肠癌、肾癌、软组织肉瘤、小细胞肺癌、胃癌、甲状腺癌W及喉癌。85. 根据权利要求83到84中任一项所述的方法，其中所述癌症的细胞过度表达 N-CoRo86. 根据权利要求83到84中任一项所述的方法，其中所述癌症的细胞不过度表达 N-CoRo87. 根据权利要求83到86中任一项所述的方法，其中所述癌症的细胞过度表达TCTP。88. 根据权利要求83到87中任一项所述的方法，进一步包含向所述受试者投与一定 量的抗癌剂，使得所述量的所述药物组合物和所述量的抗癌剂合起来可有效治疗所述受试 者。89. 根据权利要求88所述的方法，其中所述抗癌剂是化学治疗剂、DNA嵌合剂、纺键体 毒素或DNA损伤剂。90. 根据权利要求83到87中任一项所述的方法，进一步包含向所述受试者投与一定量 的电离福射，使得所述量的所述药物组合物和所述量的所述电离福射合起来可有效治疗所 述受试者。91. 根据权利要求83到87中任一项所述的方法，进一步包含投与一定量的类视黄素受 体配体，使得所述量的所述药物组合物和所述量的所述类视黄素受体配体合起来可有效治 疗所述受试者。92. 根据权利要求83到87中任一项所述的方法，进一步包含投与一定量的组蛋白脱乙 酷基酶配体，使得所述量的所述药物组合物和所述量的所述组蛋白脱乙酷基酶配体合起来 可有效治疗所述受试者。93. 根据权利要求83到87中任一项所述的方法，进一步包含投与一定量的类视黄素受 体配体和一定量的组蛋白脱乙酷基酶配体，使得所述量的所述药物组合物、所述量的所述 组蛋白脱乙酷基酶配体W及所述量的所述类视黄素受体配体合起来可有效治疗所述受试 者。94. 根据权利要求82所述的方法，其中所述病况或疾病是神经变性病。95. 根据权利要求94所述的方法，其中所述神经变性病是阿尔茨海默病（Alzheimer'S disease)、轻度认知障碍、帕金森病（ParkinsonsDisease)、额颠痴呆、痴呆或路易体痴呆(LewyBodyDementia)。96. 根据权利要求94到95中任一项所述的方法，进一步包含向所述受试者投与NMDA 受体括抗剂、乙酷胆碱醋酶抑制剂、抗淀粉样蛋白抗体、5-HT6括抗剂、丫分泌酶抑制剂、0 分泌酶抑制剂、淀粉样蛋白-0肤的聚集抑制剂或T聚集抑制剂。97. 根据权利要求82所述的方法，其中所述病况或疾病是W由遗传异常所引起的蛋白 质功能缺失为特征的疾病。98. 根据权利要求97所述的方法，其中所述疾病选自高雪氏病（Gaucher'sdisease)、 希佩尔?林道病（vonHippe^Lindaudisease)、囊肿性纤维化、苯丙酬尿症、法布里病 (F油；rydisease)、泰伊-萨克斯二氏病（Tay-Sachsdisease)、庞贝病（Pompedisease)、尼 曼-皮克病（Neimann-Pickdisease) (A型、B型和C型）、马方综合症（Marfansyn化ome)、 A型和B型血友病、色素性视网膜炎、2型多发性神经纤维瘤、嗜铭细胞瘤、副神经节瘤、多 发性内分泌腺瘤病1型、家族性高胆固醇血症、赫尔勒氏病化urler'Sdisease)、亨特综合 症（Huntersyn化ome)、沙费利波综合症（Sanfilipposyn化ome)、莫基奥综合症（Morquio syn化ome)、马-兰二氏综合症（Maroteaux-Lamysyn化ome)、斯赖综合症（Slysyn化ome)、 桑德霍夫病（Samlhoff'Sdisease)、岩藻糖巧胆积症、a-甘露糖巧胆积症、0-甘露糖巧 胆积症、天冬氨酷葡萄糖胺尿症、唾液酸胆积症、细胞内含物（I细胞）病、假胡尔勒氏多种 营养不良（Pseudo-Hurlerpolydystrophy)、克拉贝病（Kr油be'Sdisease)、异染性脑白质 营养不良、多种硫酸醋酶缺乏症、沃尔曼病（Wolmen'Sdisease)、胆固醇醋沉积病、迟发性 GAA缺乏症、达农病值anon'Sdisease)、嗜中性白血球减少症、X连锁高IgM综合症、X连 锁无丙种球蛋白血症、X连锁淋己增生性疾病、重症综合性免疫缺陷、努南综合症（Noonan symlrome)、幼年型髓单核细胞白血病、基底细胞癌、STATl缺乏症、阿尔茨海默病、帕金森 病、亨廷顿病化untington'Sdisease)、TTR淀粉样多神经病、共济失调毛细血管扩张症、克 雅氏病（化eutzfel化-化kobdisease)、II型糖尿病W及遗传性甲状腺素运载蛋白（TTR) 淀粉样变性。99. 根据权利要求97到98中任一项所述的方法，进一步包含向所述受试者投与一定量 的组蛋白脱乙酷基酶抑制剂，使得所述量的所述药物组合物和所述量的组蛋白脱乙酷基酶 抑制剂合起来可有效治疗所述受试者。100. 根据权利要求82所述的方法，其中所述病况或疾病是再灌注性损伤。101. 根据权利要求82所述的方法，其中所述病况或疾病是与再灌注性损伤相关的组 织损伤。102. 根据权利要求100到101中任一项所述的方法，其中所述受试者已患有缺血。103. 根据权利要求102所述的方法，其中所述缺血是由屯、肌梗塞、中风或败血症引起 的。104. 根据权利要求101到103中任一项所述的方法，其中所述组织是屯、肌组织、脑组织 或内皮组织。105. 根据权利要求82所述的方法，其中所述病况或疾病是与患有败血症的受试者的 再灌注性损伤相关的血管渗漏。106. 根据权利要求82所述的方法，其中所述病况或疾病是由于急性创伤所致的组织 损伤。107. 根据权利要求82所述的方法，其中所述病况或疾病是由于急性创伤所致的血管 渗漏。108. 根据权利要求82到107中任一项所述的方法，其中所述药物组合物静脉内投与。109. 根据权利要求82到108中任一项所述的方法，其中所投与的LB-IOO的量是每剂 量Img到 12mg。110. 根据权利要求1到66、75或81中任一项所述的药物组合物，其用于治疗患有能够 用PP2A抑制剂治疗的病况或疾病的受试者。111. 根据权利要求110使用的所述药物组合物，其中所述病况或疾病是癌症。112. 根据权利要求111使用的所述药物组合物，其中所述癌症选自急性淋己细胞性白 血病、肺腺癌、肾上腺皮质癌、膀脫癌、乳腺癌、宫颈癌、慢性髓细胞性白血病、结肠癌、食道、 胆囊、多形性成胶质细胞瘤、头颈癌、霍奇金淋己瘤、非霍奇金淋己瘤、大细胞肺癌、肝癌、成 神经管细胞瘤、黑素瘤、成神经细胞瘤、骨肉瘤、卵巢腺癌、膜腺癌、前髓细胞性白血病、前列 腺癌、直肠癌、肾癌、软组织肉瘤、小细胞肺癌、胃癌、甲状腺癌W及喉癌。113. 根据权利要求110使用的所述药物组合物，其中所述病况或疾病是神经变性病。114. 根据权利要求113使用的所述药物组合物，其中所述神经变性病是阿尔茨海默 病、轻度认知障碍、帕金森病、额颠痴呆、痴呆或路易体痴呆。115. 根据权利要求110使用的所述药物组合物，其中所述病况或疾病的特征在于由遗 传异常所引起的蛋白质功能缺失。116. 根据权利要求115使用的所述药物组合物，其中所述疾病选自高雪氏病、希佩 尔?林道病、囊肿性纤维化、苯丙酬尿症、法布里病、泰伊-萨克斯二氏病、庞贝病、尼曼-皮 克病（A型、B型和C型）、马方综合症、A型和B型血友病、色素性视网膜炎、2型多发性神经 纤维瘤、嗜铭细胞瘤、副神经节瘤、多发性内分泌腺瘤病1型、家族性高胆固醇血症、赫尔勒 氏病、亨特综合症、沙费利波综合症、莫基奥综合症、马-兰二氏综合症、斯赖综合症、桑德 霍夫病、岩藻糖巧胆积症、a-甘露糖巧胆积症、0-甘露糖巧胆积症、天冬氨酷葡萄糖胺尿 症、唾液酸胆积症、细胞内含物（I细胞）病、假胡尔勒氏多种营养不良、克拉贝病、异染性脑 白质营养不良、多种硫酸醋酶缺乏症、沃尔曼病、胆固醇醋沉积病、迟发性GAA缺乏症、达农 病、嗜中性白血球减少症、X连锁高IgM综合症、X连锁无丙种球蛋白血症、X连锁淋己增生 性疾病、重症综合性免疫缺陷、努南综合症、幼年型髓单核细胞白血病、基底细胞癌、STATl 缺乏症、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、TTR淀粉样多神经病、共济失调毛细血管扩张 症、克雅氏病、II型糖尿病W及遗传性甲状腺素运载蛋白（TTR)淀粉样变性。117. 根据权利要求110使用的所述药物组合物，其中所述病况或疾病是再灌注性损 伤。118. 根据权利要求110使用的所述药物组合物，其中所述病况或疾病是与再灌注性损 伤相关的组织损伤。119. 根据权利要求110使用的所述药物组合物，其中所述病况或疾病是与患有败血症 的受试者的再灌注性损伤相关的血管渗漏。120. 根据权利要求110使用的所述药物组合物，其中所述病况或疾病是由于急性创伤 所致的组织损伤。121. 根据权利要求110使用的所述药物组合物，其中所述病况或疾病是由于急性创伤 所致的血管渗漏。122. -种根据权利要求1到66、75或81中任一项所述的药物组合物的用途，其用于制 造用于治疗患有能够用PP2A抑制剂治疗的病况或疾病的受试者的药剂。123. 根据权利要求122所述的用途，其中所述病况或疾病是癌症。124. 根据权利要求123所述的用途，其中所述癌症选自急性淋己细胞性白血病、肺腺 癌、肾上腺皮质癌、膀脫癌、乳腺癌、宫颈癌、慢性髓细胞性白血病、结肠癌、食道、胆囊、多形 性成胶质细胞瘤、头颈癌、霍奇金淋己瘤、非霍奇金淋己瘤、大细胞肺癌、肝癌、成神经管细 胞瘤、黑素瘤、成神经细胞瘤、骨肉瘤、卵巢腺癌、膜腺癌、前髓细胞性白血病、前列腺癌、直 肠癌、肾癌、软组织肉瘤、小细胞肺癌、胃癌、甲状腺癌W及喉癌。125. 根据权利要求122所述的用途，其中所述病况或疾病是神经变性病。126. 根据权利要求125所述的用途，其中所述神经变性病是阿尔茨海默病、轻度认知 障碍、帕金森病、额颠痴呆、痴呆或路易体痴呆。127. 根据权利要求122所述的用途，其中所述病况或疾病是W由与所述疾病相关的遗 传异常所引起的蛋白质功能缺失为特征的疾病。128. 根据权利要求127所述的用途，其中所述病况或疾病选自高雪氏病、希佩尔?林 道病、囊肿性纤维化、苯丙酬尿症、法布里病、泰伊-萨克斯二氏病、庞贝病、尼曼-皮克病（A 型、B型和C型）、马方综合症、A型和B型血友病、色素性视网膜炎、2型多发性神经纤维瘤、 嗜铭细胞瘤、副神经节瘤、多发性内分泌腺瘤病1型、家族性高胆固醇血症、赫尔勒氏病、亨 特综合症、沙费利波综合症、莫基奥综合症、马-兰二氏综合症、斯赖综合症、桑德霍夫病、 岩藻糖巧胆积症、a-甘露糖巧胆积症、0-甘露糖巧胆积症、天冬氨酷葡萄糖胺尿症、唾液 酸胆积症、细胞内含物（I细胞）病、假胡尔勒氏多种营养不良、克拉贝病、异染性脑白质营 养不良、多种硫酸醋酶缺乏症、沃尔曼病、胆固醇醋沉积病、迟发性GAA缺乏症、达农病、嗜 中性白血球减少症、X连锁高IgM综合症、X连锁无丙种球蛋白血症、X连锁淋己增生性疾 病、重症综合性免疫缺陷、努南综合症、幼年型髓单核细胞白血病、基底细胞癌、STATl缺乏 症、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、TTR淀粉样多神经病、共济失调毛细血管扩张症、克 雅氏病、II型糖尿病W及遗传性甲状腺素运载蛋白灯TR)淀粉样变性。129. 根据权利要求122所述的用途，其中所述病况或疾病是再灌注性损伤。130. 根据权利要求122所述的用途，其中所述病况或疾病是与再灌注性损伤相关的组 织损伤。131. 根据权利要求122所述的用途，其中所述病况或疾病是与患有败血症的受试者的 再灌注性损伤相关的血管渗漏。132. 根据权利要求122所述的用途，其中所述病况或疾病是由于急性创伤所致的组织 损伤。133. 根据权利要求122所述的用途，其中所述病况或疾病是由于急性创伤所致的血管 渗漏。
【专利摘要】本发明涉及一种药物组合物，其包含蛋白磷酸酶2A(PP2A)抑制剂和谷氨酸单钠。
【IPC分类】A01N43/90, A61K31/4525, A61K31/34
【公开号】CN105209036
【申请号】CN201480027138
【发明人】约翰·S·科瓦奇, 米奇·L·韦尔斯
【申请人】莱克斯特生物技术公司
【公开日】2015年12月30日
【申请日】2014年4月8日
【公告号】CA2909160A1, EP2983661A1, US20160051544, WO2014168941A1