分析。所述配制品在5°C ±3°C下储存1个月之后的特性 示出在表9中。所述配制品在-20°C ±10°C下储存1、3、6和9个月之后的特性示出在表10 中。所述配制品在9个月时的代表性HPLC色谱图示出在图1中。
[0448] 2. 4 讨论
[0449] pH 10. 5的谷氨酸盐缓冲液是透明的，在所测试的配制品中是突出的。lmg/mL LB-100于pH 10. 5的谷氨酸单钠中的配制品在25°C和2-8°C下在一个月时和三个月时显示 出优良的储存稳定性，并且在_20°C下储存长达并且包括9个月，保留LB-100效力。
[0450] 实例3.包含LB-100的药物组合物
[0451] 以下方案用于制造包含lmg/mL LB-100和0.1 M谷氨酸单钠 ，pH 10. 5的42L药物 组合物。
[0452] 3. 1 材料
[0453] 表11.配制品成分
[0454]
[0459] 3· 2配制品制造工艺
[0460] 向40L玻璃酸瓶中添加约34kg注射用无菌水USP。然后向酸瓶中添加 L-谷氨酸 钠单水合物并且最少混合十分钟。用氢氧化钠和/或盐酸将所得混合物的PH调整到在范 围10. 4-10. 6内的pH。关于此pH调整步骤的目标pH是10. 5。继续混合混合物，直到酸瓶 中的所有固体溶解为止。
[0461] 接着，向酸瓶中添加 LB-100并且最少混合十分钟或直到所有LB-100溶解为止。用 氢氧化钠和/或盐酸将所得混合物的pH调整到在范围10. 4-10. 6内的pH。关于此pH调整 步骤的目标PH是10. 5。继续混合混合物，直到酸瓶中的所有固体溶解为止。
[0462] 接着，向酸瓶中添加注射用无菌水以使混合物的总重量达到42. 5kg。搅拌混合物 最少五分钟，从而得到lmg/mL LB-100于0.1 M pH 10. 5的谷氨酸单钠中的溶液。
[0463] 接着，使用溶液过滤器无菌过滤溶液，从而得到lmg/mL LB-100于0.1 M pH 10. 5 的谷氨酸单钠中的无菌溶液。
[0464] 最后，所述小瓶各自用约IOmL无菌溶液（10. 63g±0. 21g)填充并且塞上塞子。
[0465] 3. 3 讨论
[0466] 在实例3中所述的制造工艺允许产生42L含lmg/mL LB-100的0.1 M谷氨酸单钠， pH 10.5。更大和更小的批量可以视需要通过调整组分的量以获得所要批量大小来容易地 获得。应了解，当调整批量大小时，上述步骤中的变化可能是必需的，例如取决于批量大小 和用于制备批量的设备，必需混合时间可能更长或更短。
[0467] 通过实例3的工艺制成的包含lmg/mL LB-100于0.1 M pH 10. 5的谷氨酸单钠中 的药物组合物在_20°C下持续数个月稳定并且在冷藏温度下持续至少8小时稳定。此药物 组合物的稳定性允许其进行商业制造，装运，并且储存较长时间而无大量降解。在临床环境 中，可能需要将一定量的待投与给受试者的药物溶液添加到药学上可接受的载剂中，然后 再向受试者投与。举例来说，可以在即将投药之前，在生理盐水中稀释药物组合物，以便减 小药物组合物的pH。
[0468] 用包含LB-100的药物组合物治疗癌症的治疗益处可以通过将用所述药物组合物 治疗与其它抗癌治疗组合而得到进一步增强，所述其它抗癌治疗包括电离辐射和诱导DNA 异常和/或干扰有丝分裂过程的一个或多个组分的用于治疗癌症的药剂。具体来说，X射 线、DNA烷基化剂、DNA嵌合剂以及微管稳定剂和破裂剂的抗癌活性可以通过用包含LB-100 的药物组合物治疗得到增强。在癌症暴露于包含LB-100的药物组合物期间或之后，添加纺 锤体毒素和/或X射线可以增强癌细胞杀伤程度，但不增加对正常细胞的毒性。具体来说， 包含LB-100的药物组合物与电离辐射（X射线疗法）、纺锤体毒素（包括紫杉醇、长春新碱 (VCR)、长春碱（VBL))和/或DNA损伤剂（包括蒽环霉素、博莱霉素、顺铂、依托泊苷、替莫唑 胺以及亚硝基脲）的组合可以是比单一抗癌剂或在不存在用包含LB-100的药物组合物治 疗的情况下的药剂组合的标准方案有效的抗癌方案。此抗癌药物清单不打算包括可以与包 含LB-100的药物组合物组合以使优点突出的所有药物。因为LB-100对TCTP和其它调控分 子的作用机制不同于所有其它经过批准的抗癌方案，所以包含LB-100的药物组合物可以 与所有经过FDA批准的癌症方案中的任一种组合使用以使优点突出（关于经过FDA批准的 抗癌药物的清单参见：www. accessdata. fda. gov. gov. scripts/cder/onctools/druglist. cfm) 〇
[0469] 还应了解，包含除LB-100以外的PP2A抑制剂的药物组合物可以使用在实例3中 所述的工艺，通过用恰当量的另一种PP2A抑制剂取代所述量的LB-100来产生。
[0470] 参考文献
[0471] 陆，J. (Lu, J.)等人，"PP2A抑制剂对神经胶质瘤中的核受体辅助抑制路径的影 口向（The effect of a PP2A inhibitor on the nuclear receptor corepressor pathway in glioma)"，神经外科杂志（J.Neurosurg.)第 113(2)卷：225-33(2010);
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【主权项】
1. 一种药物组合物，包含蛋白憐酸酶2A抑制剂和谷氨酸单钢。2. 根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述蛋白憐酸酶2A抑制剂具有W下结构：其中 键a存在或不存在； Ri和R2各自独立地是H、O或OR9， 其中R9是H、烷基、締基、烘基或芳基， 或Ri和R2合起来是=0; 尺3和34各自是不同的，并且各自是地、0、01?9、5山8、5尺9、其中X是 0、S、NRi。或N+Ri〇Ri〇， 其中每个Ri。独立地是H、烷基、经取代的C2-C12烷基、締基、经取代的C4-C12締基、烘基、 经取代的烘基、芳基、经取代的芳基，其中当Ri和Rz是=0时，所述取代基不是氯，-CHzCN、-C&C〇2Rii、-C&C0R。、-NHR。或-MT巧。)2， 其中每个Ru独立地是各自经取代或未经取代的烷基、締基或烘基，或H; Rs和R洛自独立地是H、0H，或R5和R6连在一起是=0 ;W及 咕和R8各自独立地是H、F、Cl、化、SO2化、CO2CH3或SR12， 其中R12是H、芳基或经取代或未经取代的烷基、締基或烘基， 或所述化合物的盐、对映异构体或两性离子。3. 根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述蛋白憐酸酶2A抑制剂具有W下结构：4. 根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述蛋白憐酸酶2A抑制剂具有W下结构： -O5. 根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述蛋白憐酸酶2A抑制剂具有W下结构：6. 根据权利要求2或3所述的药物组合物，其中键a存在。7. 根据权利要求2或3所述的药物组合物，其中键a不存在。8. 根据权利要求6或7所述的药物组合物，其中 Ri和R2合起来是=0; Rs是 0 或OR9， 其中R9是H、甲基、乙基或苯基； Ra是其中X是 0、S、NRi。或N+Ri〇Ri〇， 其中每个Ri。独立地是H、烷基、经取代的C2-C12烷基、締基、经取代的C4-C12締基、烘基、 经取代的烘基、芳基、经取代的芳基，其中所述取代基不是氯，-CHzCN、-C&C〇2Rii、-C&COR。、-NHR。或-MT巧。)2， 其中Ru是各自经取代或未经取代的烷基、締基或烘基，或H; Rs和R6连在一起是=O;W及 咕和R8各自独立地是H、F、Cl、化、SO2化、CO2CH3或SR12， 其中R12是经取代或未经取代的烷基、締基或烘基。9. 根据权利要求2到8中任一项所述的药物组合物，其中R3是0。10. 根据权利要求2到9中任一项所述的药物组合物， 其中Ra是其中X是 0、NRw、N+Ri〇Ri。 其中每个Ri。独立地是H、烷基、经取代的C2-C12烷基、締基、经取代的C4-C12締基、烘基、 经取代的烘基、芳基、经取代的芳基，其中当Ri和Rz是=0时，所述取代基不是氯，-CHzCN、-C&C〇2Rii、-C&COR。、-NHR。或-MT巧。)2， 其中Ru是H或烷基。11. 根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述蛋白憐酸酶抑制剂2A具有W下结 构：12. 根据权利要求2到10中任一项所述的药物组合物， 其中Ra是其中Ri。是R1讯、烷基、经取代的C2-C12烷基、締基、经取代的C4-Ci2締基、烘基、经取代的 烘基、芳基、经取代的芳基，其中当Ri和Rz是=O时，所述取代基不是氯，-CHzCN、-C&C〇2Rii、-C&C0R。、-NHR。或-MT巧。)2,其中Rii是H或烷基。13. 根据权利要求2到10或12中任一项所述的药物组合物， 其中Ra是14. 根据权利要求2到10或12中任一项所述的药物组合物，其中Ra是 其中Ri。是15. 根据权利要求2到10或12中任一项所述的药物组合物，其中Ra是 其中Rio是16. 根据权利要求2到10或12中任一项所述的药物组合物， 其中Ra是17. 根据权利要求2到10或12中任一项所述的药物组合物， 其中Ra是18. 根据权利要求2到10或12到17中任一项所述的药物组合物，其中R5和R洽起 来是二0。19. 根据权利要求2到10或12到18中任一项所述的药物组合物，其中R7和RS各自 是H。20. 根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述蛋白憐酸酶2A抑制剂具有W下结 构：其中键a存在或不存在；Rg存在或不存在并且当存在时，是H、Ci-Ci。烷基、C2-C1。締基 或苯基；并且X是0、S、NRi。或N屯瓜。， 其中每个Ri。独立地是H、烷基、经取代的C2-C。烷基、締基、经取代的C4-C。締基、烘基、 经取代的烘基、芳基、经取代的芳基，其中所述取代基不是氯，-C&C〇2Rii、-CH2CORu、-CH2CN或-CHzCHzRie,其中Rii是H或烷基，并且其中R16是作为叮 丙晚基中间物的前体的任何取代基， 或所述化合物的盐、两性离子或对映异构体。21. 根据权利要求20所述的药物组合物，其中所述蛋白憐酸酶2A抑制剂具有W下结 构：其中： 键a存在或不存在； X是 0、S、NRi。或NXoRi。， 其中每个Ri。独立地是H、烷基、经取代的C2-C12烷基、締基、经取代的C4-C12締基、烘基、 经取代的烘基、芳基、经取代的芳基，其中所述取代基不是氯，-C&C〇2Rii、-CH2CORu、-CH2CN或-CHzCHzRie,其中Rii是H或烷基，并且其中R16是作为叮 丙晚基中间物的任何取代基， 或所述化合物的盐、两性离子或对映异构体。22. 根据权利要求21所述的药物组合物，其中 X是O或NH+Ri。， 其中RiD是H、烷基、经取代的C2-C12烷基、締基、经取代的C4-C12締基、烘基、经取代的烘 基、芳基、经取代的芳基，其中所述取代基不是氯，23. 根据权利要求21所述的药物组合物，其中X是-CH2邸2而6,其中Rie是作为日丫丙晚基 中间物的前体的任何取代基。24. 根据权利要求21或22所述的药物组合物，其中X是0。25. 根据权利要求21或22所述的药物组合物，其中 X是畑屯〇， 其中Ri〇H、烷基、经取代的C2-C12烷基、締基、经取代的C4-Ci2締基、烘基、经取代的烘基、 芳基、经取代的芳基，其中所述取代基不是氯，26. 根据权利要求21、22或25所述的药物组合物，其中R1。是甲基。27. 根据权利要求21、22或25所述的药物组合物，其中R1。是28. 根据权利要求21、22或25所述的药物组合物，其中R1。是 29. 根据权利要求21、22或25所述的药物组合物，其中R1。是乙基。30. 根据权利要求21、22或25所述的药物组合物，其中R1。不存在。31. 根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述蛋白憐酸酶2A抑制剂具有W下结 构：其中 键a存在或不存在； Re存在或不存在并且当存在时，是H、烷基、締基、烘基或苯基；W及X是0、NRi。或N屯瓜。， 其中每个Ri。独立地是H、烷基、经取代的C2-C。烷基、締基、经取代的C4-C。締基、烘基、 经取代的烘基、芳基、经取代的芳基，其中所述取代基不是氯，-CHzCN、-C&C〇2Ri2或-CHzCOR。，其中R。是H或烷基， 或所述化合物的盐、两性离子或对映异构体。32. 根据权利要求31所述的药物组合物，其中所述蛋白憐酸酶2A抑制剂具有W下结 构：其中 键a存在或不存在； X是 0 或NH+Ri。， 其中RiD是H、烷基、经取代的C2-C12烷基、締基、经取代的C4-C12締基、烘基、经取代的烘 基、芳基、经取代的芳基，其中所述取代基不是氯，-CHzCN、-C&C〇2Ri2或-CHzCOR。，其中R。是H或烷基。33. 根据权利要求31所述的药物组合物，其中键a存在。34. 根据权利要求31所述的药物组合物，其中键a不存在。35. 根据权利要求34所述的药物组合物，其中所述蛋白憐酸酶2A抑制剂具有W下结 构：36.根据权利要求33所述的药物组合物，其中所述蛋白憐酸酶2A抑制剂具有W下结构：37. 根据权利要求30所述的药物组合物，其中所述蛋白憐酸酶2A抑制剂具有W下结 构：其中 键a存在或不存在；X是NH+Ri。， 其中Ri。存在或不存在并且当存在时，R1。是烷基、经取代的C2-C12烷基、締基、经取代 的C4-C12締基、-CHzCN、-C&C〇2Ri2或-CHzCOR。，其中R。是H或烷基。38. 根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述蛋白憐酸酶2A抑制剂具有W下结 构：39.根据权利要求I所述的药物组合物，其中所述蛋白憐酸酶2A抑制剂具有W下结 构：其中 键a存在或不存在； Ri和R2各自独立地是H、O或OR9， 其中Re是H、烷基、经取代的烷基、締基、烘基或芳基， 或Ri和R2合起来是=0; Rs和R4各自是不同的，并且各自是0畑2)1sRs或OR1。或其中X是0、S、NRii或N+RiiRii， 其中每个Rii独立地是H、烷基、径基烷基、经取代的C2-C12烷基、締基、经取代的C4-C12締基、烘基、经取代的烘基、芳基、经取代的芳基，其中当Ri和R2是=0时，所述取代基不是 氯，-CHzCN、-CH2CO2R12、-CHzCOR。、-NHR。或-MT巧12)2， 其中每个Ri2独立地是各自经取代或未经取代的烷基、締基或烘基，或H; 其中Ri。是经取代的烷基、经取代的締基、经取代的烘基或经取代的芳基， 或Rs和Ra各自是不同的并且各自是OH或Rs和R洛自独立地是H、0H，或R5和R6连在一起是=0 ;W及 咕和R8各自独立地是H、F、Cl、化、SO2化、CO2CH3或SR13， 其中R13是H、芳基或经取代或未经取代的烷基、締基或烘基， 或所述化合物的盐、对映异构体或两性离子。40. 根据权利要求39所述的药物组合物，其中所述蛋白憐酸酶2A抑制剂具有W下结 构：41. 根据权利要求39或40所述的药物组合物，其中键a存在。42. 根据权利要求39或40所述的药物组合物，其中键a不存在。43. 根据权利要求39到42中任一项所述的药物组合物，其中 Rs是OR9或 0(CH2)1sRi。， 其中R9是芳基或经取代的乙基； 其中Ri。是经取代的苯基，其中所述取代基处于对位； Ra是其中X是 0、S、NRii或N+RiiRii， 其中每个Rii独立地是H、烷基、径基烷基、经取代的C2-C12烷基、締基、经取代的C4-C12 締基、烘基、经取代的烘基、芳基、经取代的芳基，其中所述取代基不是氯，-CHzCN、-C