br>[0312] 本发明还提供一种如本文中所述用于减少再灌注性损伤的药物组合物。
[0313] 本发明还提供一种如本文中所述用于减少与再灌注性损伤相关的组织损伤的药 物组合物。
[0314] 本发明还提供一种如本文中所述用于减少患有败血症的受试者的与再灌注性损 伤相关的血管渗漏的药物组合物。
[0315] 本发明还提供一种如本文中所述用于减少由于急性创伤所致的组织损伤的药物 组合物。
[0316] 本发明还提供一种如本文中所述用于减少由于急性创伤所致的血管渗漏的药物 组合物。
[0317] 本发明还提供所述药物组合物用于制造用于治疗患有能够用ΡΡ2Α抑制剂治疗的 病况或疾病的受试者的药剂的用途。
[0318] 本发明还提供所述药物组合物用于制造用于治疗患有癌症的受试者的药剂的用 途。
[0319] 在一个实施例中，癌症选自急性淋巴细胞性白血病、肺腺癌、肾上腺皮质癌、膀胱 癌、乳腺癌、宫颈癌、慢性髓细胞性白血病、结肠癌、食道、胆囊、多形性成胶质细胞瘤、头颈 癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、大细胞肺癌、肝癌、成神经管细胞瘤、黑素瘤、成神经细 胞瘤、骨肉瘤、卵巢腺癌、胰腺癌、前髓细胞性白血病、前列腺癌、直肠癌、肾癌、软组织肉瘤、 小细胞肺癌、胃癌、甲状腺癌以及喉癌。
[0320] 本发明还提供所述药物组合物用于制造用于治疗患有神经变性病的受试者的药 剂的用途。
[0321] 在一个实施例中，所述神经变性病是阿尔茨海默病、轻度认知障碍、帕金森病、额 颞痴呆、痴呆或路易体痴呆。
[0322] 本发明还提供所述药物组合物用于制造用于治疗患有某一疾病的受试者的药剂 的用途，所述疾病的特征在于由与所述疾病相关的遗传异常所引起的蛋白质功能缺失。
[0323] 在一个实施例中，所述疾病选自高雪氏病、希佩尔·林道病、囊肿性纤维化、苯丙酮 尿症、法布里病、泰伊-萨克斯二氏病、庞贝病、尼曼-皮克病（A型、B型和C型）、马方综合 症、A型和B型血友病、色素性视网膜炎、2型多发性神经纤维瘤、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤、 多发性内分泌腺瘤病1型、家族性高胆固醇血症、赫尔勒氏病、亨特综合症、沙费利波综合 症、莫基奥综合症、马-兰二氏综合症、斯赖综合症、桑德霍夫病、岩藻糖苷贮积症、α -甘露 糖苷贮积症、β -甘露糖苷贮积症、天冬氨酰葡萄糖胺尿症、唾液酸贮积症、细胞内含物（I 细胞）病、假胡尔勒氏多种营养不良、克拉贝病、异染性脑白质营养不良、多种硫酸酯酶缺 乏症、沃尔曼病、胆固醇酯沉积病、迟发性GAA缺乏症、达农病、嗜中性白血球减少症、X连锁 高IgM综合症、X连锁无丙种球蛋白血症、X连锁淋巴增生性疾病、重症综合性免疫缺陷、努 南综合症、幼年型髓单核细胞白血病、基底细胞癌、STATl缺乏症、阿尔茨海默病、帕金森病、 亨廷顿病、TTR淀粉样多神经病、共济失调毛细血管扩张症、克雅氏病、II型糖尿病以及遗 传性甲状腺素运载蛋白（TTR)淀粉样变性。
[0324] 本发明还提供所述药物组合物用于制造用于减少再灌注性损伤的药剂的用途。
[0325] 本发明还提供所述药物组合物用于制造用于减少与再灌注性损伤相关的组织损 伤的药剂的用途。
[0326] 本发明还提供所述药物组合物用于制造用于减少患有败血症的受试者的再灌注 性损伤的药剂的用途。
[0327] 本发明还提供所述药物组合物用于制造用于减少由于急性创伤所致的组织损伤 的药剂的用途。
[0328] 本发明还提供所述药物组合物用于制造用于减少由于急性创伤所致的血管渗漏 的药剂的用途。
[0329] 在本文中所述的方法和用途的一个实施例中，所述受试者是哺乳动物。在一个实 施例中，所述受试者是人类。
[0330] 本发明进一步涵盖体内转化成本文中所述的ΡΡ2Α抑制剂化合物的前药的用途 (参见例如R. Β.西尔弗曼（R. Β. Silverman)，1992, "药物设计与药物行为的有机化学（The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action) "，学术出版社（Academic Press)， 第8章，其全部内容特此以引用的方式并入本文中）。所述前药可以用于更改化合物的生 物分布（例如，允许通常不会进入反应位点的化合物）或药物动力学。
[0331] 在本发明中所述的化合物呈外消旋形式或呈个别对映异构体形式。对映 异构体可以使用已知技术分离，例如在例如纯粹与应用化学（Pure and Applied Chemistry)69, 1469-1474,（1997)国际纯粹与应用化学联合会（IUPAC)中所述的那些技 术。
[0332] 本文中所述的药物组合物可以用于治疗经鉴定可用以下各者中的任一个中 的PP2A抑制剂治疗的病况中的任一种：PCT国际申请公开第WO 2008/097561号、第 W02009/020565 号、第 WO 2010/014141 号、第 WO 2010/014220 号、第 WO 2010/014254 号、第 TO 2010/147612号和第WO 2012/162535号以及美国临时申请第61/782, 894号。类似地， 本文中所述的药物组合物可以用于在以下各者中所述的叙述PP2A抑制剂的方法中的任一 种中和用于PP2A抑制剂的用途中的任一种：PCT国际申请公开第W02008/097561号、第TO 2009/020565 号、第 WO 2010/014141 号、第 WO 2010/014220 号、第 WO 2010/014254 号、第 WO 2010/147612号和第WO 2012/162535号以及美国临时申请第61/782, 894号。
[0333] 对于前述实施例来说，本文中所披露的每个实施例预期适用于所披露的其它实施 例中的每一个。因此，本文中所述的各种要素的所有组合都在本发明的范围内。
[0334]
[0335] 如本文中所用，并且除非另有说明，否则以下术语中的每一个都应具有下文所阐 述的定义。
[0336] 如本文中所用，"LB-100"是指具有以下结构的化合物：
[0338] LB-IOO的化学名称是3-{4-甲基呢嘆-幾基}草醜基双环[2. 2. 1]庚烧甲 酸。在本领域中，LB-100也称为化合物100和LB1。包含LB-100的本发明药物组合物可以 含有呈两性离子、对映异构体或化合物的盐形式的LB-100。
[0339] 如本文中所用，"烷基"打算包括具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂肪族烃 基。因此，如在 aC1-Cn烷基"中的C ^Cn被定义为包括在直链或支链安排中具有1、2、……、 n-1或η个碳的基团，并且具体来说包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等。实施例可以 是C1-C 12烷基。"烷氧基"表不通过氧桥连接的如上所述的烷基。
[0340] 术语"烯基"是指含有至少1个碳-碳双键的非芳香族直链或支链烃基，并且多 达可以存在的最大可能的非芳香族碳-碳双键数。因此，C 2-Cn烯基被定义为包括具有1、 2、……、η-1或η个碳的基团。举例来说，"C2-C 6烯基"意指分别具有2、3、4、5或6个碳原 子并且至少1个碳-碳双键的烯基，并且在C6烯基的情况下，多达例如3个碳-碳双键。烯 基包括乙烯基、丙烯基、丁烯基和环己烯基。如上文关于烷基所述，烯基的直链、支链或环状 部分可以含有双键并且如果指出有经取代的烯基，那么可以经取代。实施例可以是(： 2_(：12烯 基。
[0341] 术语"炔基"是指含有至少1个碳-碳三键的直链或支链烃基，并且多达可以存在 的最大可能的非芳香族碳-碳三键数。因此，c 2-cn炔基被定义为包括具有1、2、……、n-l 或η个碳的基团。举例来说，"(：2-(：6炔基"意指具有2个或3个碳原子和1个碳-碳三键， 或具有4个或5个碳原子和最多2个碳-碳三键或具有6个碳原子和最多3个碳-碳三键 的炔基。炔基包括乙炔基、丙炔基和丁炔基。如上文关于烷基所述，炔基的直链或支链部分 可以含有三键并且如果指出有经取代的炔基，那么可以经取代。实施例可以是C 2-Cn炔基。
[0342] 如本文中所用，"芳基"打算意指在每个环中最多10个原子的任何稳定单环或双 环碳环，其中至少一个环是芳香族环。所述芳基要素的实例包括苯基、萘基、四氢萘基、茚满 基、联苯、菲基、蒽基或危基（acenaphthyl)。在其中芳基取代基是双环并且一个环是非芳 香族环的情况下，应了解是经由芳香族环连接的。本发明中所包括的经取代芳基包括在任 何合适的位置用胺、经取代胺、烷基胺、羟基和烷基羟基取代，其中烷基胺和烷基羟基的"烷 基"部分是如上文所定义的C 2-Cn烷基。经取代胺可以经如上文所定义的烷基、烯基、炔基或 芳基取代。
[0343] 除非另外具体定义，否则所述烷基、烯基、炔基和芳基取代基可以是未经取代或未 经取代的。举例来说，（C 1-C6)烷基可以经一个或多个选自以下各者的取代基取代：0H、氧代 基、卤素、烷氧基、^.烷基氣基或杂环基，例如吗琳基、呢陡基等。
[0344] 在本发明化合物中，烷基、烯基和炔基可以通过用本文中所述的非氢基团尽可能 地置换一个或多个氢原子经进一步取代。这些非氢基团包括（但不限于）卤基、羟基、巯基、 氨基、羧基、氰基以及氨基甲酰基。
[0345] 如本文中所用的术语"经取代的"意指所给出的结构具有取代基，所述取代基可以 是如上文所定义的烷基、烯基或芳基。所述术语应认为通过所命名的取代基来包括多取代 度。在披露或要求多个取代基部分的情况下，经取代的化合物可以独立地经所披露的或所 要求的取代基部分中的一个或多个以单数形式或以复数形式取代。独立地取代意指（两个 或更多个）取代基可以是相同的或不同的。
[0346] 应了解，本发明化合物上的取代基和取代模式可以由本领域的普通技术人员选 择，以便提供化学上稳定的并且可以通过本领域中已知的技术以及下文所阐述的那些方 法，从容易获得的起始物质容易地合成的化合物。如果取代基本身被多于一个基团取代，那 么应了解，这多个基团可以在同一个碳上或在不同碳上，只要产生稳定结构即可。
[0347] 如本文中所用，"两性离子"意指呈电中性但在不同原子上携带形式正电荷和负电 荷的化合物。两性离子具有极性，在水中的溶解度高并且在大部分有机溶剂中的溶解度差。
[0348] 如本文中所用，"化合物"是不包括蛋白质、肽或氨基酸的小分子。
[0349] 如本文中所用，"混合物"是由两种或更多种不同物质组成的材料系统。混合物的 实例包括悬浮液和溶液。
[0350] 如本文中所用，"经分离"化合物是在肯定的分离行为之后与粗反应混合物或与天 然来源分离的化合物。分离行为必须涉及所述化合物与混合物或天然来源的其它组分分 离，其中允许保留一些杂质、未知的副产物和残余量的其它组分。纯化是肯定的分离行为的 一个实例。
[0351] 如本文中所用，"抗癌剂"意指本领域中目前已知的标准癌症方案。实例包 括（但不限于）X射线福射、电离福射、DNA损伤剂、DNA嵌合剂、微管稳定剂、微管去 稳定剂、纺锤体毒素以及化学治疗剂。其它实例包括由食品和药物管理局批准的癌 症方案，其包括（但不限于）阿倍瑞克（abarelix)、阿地白介素（aldesleukin)、阿 仑单抗（alemtuzumab)、阿利维甲酸（alitertinoin)、别噪呤醇（alIopurinol)、六 甲蜜胺（altretamine)、阿米福汀（amifostin)、阿那白滞素（anakinra)、阿那曲挫 (anastrozole)、三氧化二砷（arsenic trioxide)、天冬酰胺酶（asparaginase)、阿 扎胞苷（azacitidine)、贝伐单抗（bevacizumab)、贝瑟罗汀（bexarotene)、博莱霉素 (bleomycin)、硼替佐米（bortezomib)、白消安（busulfan)、卡普睾酮（calusterone)、 卡培他滨（capecitabine)、卡钼（carboplatin)、卡莫司汀（carmustine)、塞内昔布 (celecoxib)、西妥昔单抗（cetuximab)、苯丁酸氮芥（chlorambucil)、顺钼（cisplatin)、 克拉屈滨（cladribine)、氯法拉滨（clofarabine)、环磷酰胺（clyclophosphamide)、 阿糖胞苷（cytarabine)、达卡巴嗪（dacarbazine)、更生霉素（dactinomycin)、放线 菌素 D (actinomycin D)、达月干素钠 （dalteparin sodium)、达贝泊汀 a (darbepoetin alfa)、达沙替尼（dasatinib)、道诺比星（daunorubicin)、道诺霉素（daunomycin)、地 西他滨（decitabine)、地尼白介素（denileukin)、右雷佐生（dexrazoxane)、多稀紫杉 醇（docetaxel)、阿霉素（doxorubicin)、丙酸屈他雄酮（dromostanolone propionate)、 艾库组单抗（exulizumab)、表柔比星（epirubicin)、依伯汀a (epoetin alfa)、埃罗替 尼（erlotinib)、雌莫司汀（estramustine)、磷酸依托泊苷（etoposide phosphate)、 依托泊苷（etoposide)、VP-16、依西美坦（exemestane)、梓檬酸芬太尼（fentanyl citrate)、非格司亭（filgrastim)、氟尿苷（floxuridine)、氟达拉滨（fludarabine)、 氟尿喃啶（flurouracile)、氟维司群（fulvestrant)、吉非替尼（gefitinib)、吉西他 滨（gemcitabine)、乙酸戈舍瑞林（gosereline acetate)、乙酸组氨瑞林（histrelin acetate)、羟基脈（hydroxyurea)、替坦异贝莫单抗（ibritumomab tiuxetan)、艾达霉 素（idarubicin)、异环磷酰胺（ifosfamide)、甲横酸伊马替尼（imatinib mesylate)、 干扰素 a2a、干扰素 a2b、伊立替康（irinotecan)、二甲苯磺酸拉帕替尼（lapatinib ditosylate)、来那度胺（lenalidomide)、来曲挫（letrozole)、甲酰四氢叶酸 (Ieucovorin)、乙酸亮丙瑞林（leuprolide acetate)、左旋咪挫（Ievamisole)、洛莫司 汀（Iomustine)、氮芥（meclorethamine)、乙酸甲地孕酮（megestrol acetate)、美法仑 (melphalan)、疏基卩票呤（mercaptopurine)、美司钠（mesna)、甲氨蝶呤（methotrexate)、 甲氧沙林（methoxsalen)、丝裂霉素 C (mitomycin C)、米托坦（mitotane)、米托蒽醌 (mitoxantrone)、苯丙酉爱诺龙（nandrolone phenpropionate)、奈拉滨（nelarabine)、 诺非单抗（nofetumomab)、奥普瑞白介素（oprelvekin)、奥沙利钼（oxaliplatin)、太 平洋紫杉醇（paclitaxel)、帕利夫明（palifermin)、帕米膦酸盐（pamidronate)、帕尼 单抗（panitumumab)、培加酶（pegademase)、培门冬酶（pegaspargase)、乙二醇化非 格司亭（pegfilgrastim)、聚乙二醇化干扰素 a2b(peginterferon alfa 2b)、培美曲 塞二钠 （pemetrexed disodium)、喷司他汀（pentostatin)、哌泊溴焼（pipobroman)、 普卡霉素（plicamycin)、光神霉素（mithramycin)、卟吩姆钠 （porfimer sodium)、 丙卡巴餅（procarbazine)、奎纳克林（quinacrine)、拉布立酶（rasburicase)、利妥 昔单抗（rituximab)、沙莫司亭（sargrmostim)、索拉非尼（sorafenib)、链脲菌素 (streptozocin)、舒尼替尼（sunitinib)、顺丁稀二酸舒尼替尼（sunitinib maleate)、滑 石、他莫昔芬（tamoxifen)、替莫挫胺（temozolomide)、替尼泊昔（teniposide)、VM-26、睾 内酯（testolactone)、沙立度胺（thalidomide)、硫鸟卩票呤（thioguanine)、G_TG、噻替派 (thiotepa)、拓朴替康（topotecan)、托瑞米芬（toremifene)、托西莫单抗（tositumomab)、 曲妥珠单抗（trastuzumab)、维甲酸 ATRA (tretinoin ATRA)、尿啼啶氮芥（ruaciI mustard)、戊柔比星（valrunicin)、长春喊（vinblastine)、长春新喊（vincristine)、长春 瑞滨（vinorelbine)、伏立诺他（vorinostat)、唑来膦酸盐（zoledronate)以及唑来膦酸 (zoledronic acid)。经过FDA批准的所有癌症药物的完整清单可见于accessdata. fda. gov/scripts/cder/onctools/druglist. cfm〇
[0352] DNA嵌合剂的实例包括（但不限于）阿霉素、道诺比星、更生霉素。纺锤体毒 素的实例包括（但应注意限于）长春新碱、长春碱、紫杉醇。DNA损伤剂包括蒽环类药 (antracycline)、博莱霉素、顺钼、依托泊苷、替莫唑胺以及亚硝基脲。
[0353] 如本文中所用，"病况或疾病的治疗"或"治疗"涵盖诱导病况或疾病的抑制、消退 或停滞。
[0354] 如本文中所用，受试者的病况或疾病的"抑制"意指预防或减少受试者的病况或疾 病进展和/或并发