用于利扎曲坦的薄膜和药物递送系统的制作方法

用于利扎曲坦的薄膜和药物递送系统的制作方法
【专利说明】用于利扎曲坦的薄膜和药物递送系统 发明领域
[0001] 本发明涉及快速溶解性薄膜及其制备方法。所述薄膜包含聚合物组分。薄膜还可 包含均匀分布在整个薄膜中的活性成分。均匀或均一分布可通过控制一种或多种参数来实 现，具体是，在薄膜形成之前和形成过程中消除气袋，并且在薄膜形成固态结构时采用干燥 工艺，所述干燥工艺减少薄膜中的活性剂或组分的聚集或凝集。
[0002] 相关抟术背景
[0003] 活性成分，例如药物或药品，可制成片剂形式以实现精确而一致的给药剂量。然 而，这种药物制备与分配形式存在许多缺点，这些缺点包括必须加入大量辅料以获得能够 操控的大小，较大的药物形式要求额外的储存空间，以及分配过程包括片剂计数而具有不 精确的倾向。此外，据估计占人群高达28%比例的很多人存在片剂吞咽困难。虽然可将片 剂打成较小的片或者甚至压碎以解决吞咽困难问题，但这对许多片剂或丸剂并不是适合的 解决方案。例如，压碎或破坏片剂或丸剂以利于消化（单用或与食物混合），还可能会破坏 其控释特性。
[0004] 作为片剂或丸剂的替代形式，可采用薄膜负载活性成分如药物、药品等。然而，传 统的薄膜及由其制备药物递送系统的方法遇到了许多使其不能够在实践中使用的不利情 况。
[0005] 包含药物活性成分的薄膜可参见Fuchs等人的期限届满的美国专利第4, 136, 145 号（"Fuchs")。这些薄膜可形成片，经干燥然后切割成各个剂量。Fuchs专利提出了制备 均匀薄膜的方法，包括将水溶性聚合物、表面活性剂、调味剂、甜味剂、增塑剂和药物进行组 合。据揭示，可以将这些提到的柔性薄膜用于口服、外用或肠内使用。Fuch所揭示的具体用 途的例子包括：将薄膜应用于身体粘膜区域，包括口腔、直肠、阴道、鼻腔和耳部。
[0006] 然而对按照Fuchs公开的方法制备的薄膜进行检测，发现这类薄膜会发生颗粒聚 集或团聚，即自聚集，使它们从本质上说是不均匀的。该结果可能是由Fuchs的方法参数导 致的，尽管没有公开，但该方法可能包括采用较长的干燥时间，从而促使分子内吸引力、对 流力、气流等形成这类团聚。
[0007]团块的形成随机分布薄膜组分以及存在的任何活性剂。在涉及大剂量的情况下， 薄膜的尺寸的微小改变将导致每片薄膜中活性剂含量的巨大差异。如果这种薄膜是包含低 剂量活性剂的薄膜，则可能该薄膜的有些部分基本上不含任何活性剂。由于薄膜片通常被 切割成单位剂量，因而某些剂量可能不含或含有对推荐治疗不足量的活性剂。切割薄膜中 相对于活性成分的量没能实现高精确度对患者可能是有害的。出于这个原因，由诸如Fuch 方法形成的剂型很可能不能满足政府或管理局，例如美国食品和药物管理局（"FDA"），关 于剂型中活性剂的差异的严谨标准。目前，如全球各管理当局所要求的那样，剂型中存在的 活性剂的量的变化不能超过所需或标注量的10%。对于薄膜基剂量单位，实际上是要求薄 膜必须均一。
[0008] 导致薄膜不均匀的自聚集问题在Schmidt的美国专利4, 849, 246中得到解决 ("Schmidt")。Schmidt具体指出，Fuchs所公开的方法不能提供均一薄膜并且认识到不均 匀薄膜的产生必然导致给药剂量不精确，而精确给药是药学领域中尤其重要的问题，如上 所述。Schmidt放弃诸如Fuchs所述的单层薄膜可提供精确剂型的概念，而是通过形成多层 薄膜来尝试解决上述问题。但是，他的方法是多步工艺，增加了成本和复杂性而不适合商业 应用。
[0009] 其他美国专利直接解决常规薄膜形成技术中固有的颗粒自聚集和不均匀的问 题。在一种克服不均匀性的尝试中，为减少薄膜中的组分聚集，Horstmann的美国专利 5, 629, 003和Zerbe等的美国专利5, 948, 430尝试在干燥之前结合额外的成分，即分别掺入 凝胶成形剂和多元醇以增加薄膜粘度。该方法的缺点在于，需要额外组分而增加额外成本 和制造步骤。而且，这两种方法采用常规耗时的干燥法，例如采用干燥箱、烘道、真空干燥器 或其它此类干燥设备的高温气浴方法。尽管采用了粘度调节剂，长时间干燥倾向于促使活 性成分和其他辅料聚集。该方法还存在使活性剂（即药物或维生素C或其他组分）长时间 暴露于湿气和高温的风险，可能导致其失效或者甚至有害。
[0010] 除了与长时间暴露于湿气过程中活性剂的降解有关的考虑之外，常规干燥法本身 也不能提供均一薄膜。常规工艺过程中热处理持续时间（常常称为"热历史"）以及施加热 的方式对所得薄膜产物的形成和形态存在直接影响。对于最适合结合药物活性剂的相对较 厚的薄膜，常规干燥法更加难以实现均匀性。因为干燥过程中薄膜表面和薄膜内部不是同 时经历相同的外部条件，较厚的均一薄膜更加难以实现。因此，由这种常规工艺制备的相对 较厚的薄膜表现为对流和分子间力导致的不均匀结构并且要求超过10%的含水量以保持 柔性。游离水分含量常常可随时间影响药物，导致效力问题以及由此导致最终产品的不一 致性。
[0011] 常规干燥法通常包括：采用干燥箱、干燥炉等利用加压热空气。获得均一薄膜的 困难与成膜组合物中的水蒸发过程和流变性质直接相关。当水性聚合物溶液的表面与高温 气流接触时，例如，成膜组合物通过热空气加热炉时，表面随立即蒸发，在所述表面上形成 聚合物薄膜或外皮。这密封了该表面下方余留的水性成膜组合物，形成了一道屏障，余留的 水在蒸发时必须强迫自己通过该屏障，以获得干燥的薄膜。由于薄膜外的温度持续升高， 在所述薄膜表面下方形成水汽压强，牵拉该薄膜表面，并最终撕开该薄膜表面，以允许水汽 逸出。一旦水汽得以逸出，所述聚合物薄膜表面重新形成，而该过程会重复直至薄膜完全 干燥。观察到所述薄膜表面的破坏和重新形成导致〃波纹（ripple)效应"，这会造成不均 匀性，并因而产生不均匀的薄膜。视聚合物而定，表面通常会紧密密封以使余留的水难以移 出，这导致非常久的干燥时间、较高温度以及较高能量耗费。
[0012] 其它因素，例如混合技术，也在适用于市场化和注册审批的药物薄膜的制造中起 一定作用。在混合过程中或之后的薄膜制造过程中，空气可能会被阻留在组合物中，由于水 分在干燥阶段过程中蒸发，这会在薄膜产品中留下空隙。薄膜常在空隙周围崩塌，导致不均 匀薄膜表面，因而导致最终薄膜产品的非均匀性。即使因气泡所致的薄膜中的空隙不崩塌， 均匀性也仍会受到影响。该情况也会提供不均匀薄膜，其中该不均匀分布的空间占据了本 该由薄膜组合物占据的空间。上述专利均没有解决薄膜中已引入空气所致的问题，也没有 提出相应的解决方案。
[0013]因此，需要用于薄膜产品的方法和组合物，其利用最少数量的材料或组分，并且其 在整个薄膜区域中提供基本无自聚集（non-self-aggregating)的均一异质性。优选地，所 述薄膜通过如下因素产生：选择能够提供所需粘度的聚合物或聚合物组合、成膜方式（例 如逆转辊涂），以及受控且优选快速的干燥方式，所述干燥方式用于保持非自聚集的组分的 均一分布，而不必添加现有技术专利（例如前述的Horstmann和Zerbe专利）的产品和方 法中似乎必需的凝胶形成剂或多元醇等。优选地，所述薄膜也将纳入组合物和生产方法，其 基本减少或消除薄膜中的空气，由此促进最终薄膜产品中的均匀性。

【发明内容】

[0014] 本发明的一个实施方式是一种薄膜产品，其包含聚合物组分和治疗有效量的曲普 坦（triptan)或其药学上可接受的盐。
[0015] 本发明的一个实施方式是一种薄膜产品，其包含聚合物组分和治疗有效量的利扎 曲坦（rizatriptan)或其药学上可接受的盐。
[0016] 本发明的另一个实施方式是一种薄膜产品，其包含聚合物组分和治疗有效量的苯 甲酸利扎曲坦。
[0017] 本发明还涉及用于制造包含药物和生物活性活性剂的薄膜的方法，其适于商业化 和获得美国食品与药物管理局（"FDA")的批准。
[0018] 本发明还涉及用于制备薄膜的方法，所述薄膜具有基本均一分布的组分，从而，从 所述薄膜取样的个体剂量单位中的药物和/或美容活性剂的量中的含量均匀性的变化不 超过约10%或更少百分比差异；且优选地，变化不超过约9%或更少百分比差异，更希望变 化不超过约8%或更少百分比差异，甚至更希望变化不超过约7%或更少百分比差异，甚至 更希望变化不超过约6%或更少百分比差异，甚至更希望变化不超过约5%或更少百分比 差异，甚至更希望变化不超过约4%或更少百分比差异，甚至更希望变化不超过约3%或更 少百分比差异，甚至更希望变化不超过约2%或更少百分比差异，甚至更希望变化不超过约 1%或更少百分比差异，甚至更希望变化不超过约〇. 5%或更少百分比差异。
[0019] 本发明还涉及用于制备薄膜的方法，所述薄膜具有基本均一分布的组分，从而，从 两批或更多批薄膜取样的个体剂量单位中的活性剂的量的含量均匀性的变化相比所需量 或目标量或标注量不超过约10%或更少；且优选地，变化不超过约9%或更少，更希望变化 不超过约8 %或更少，甚至更希望变化不超过约7 %或更少，甚至更希望变化不超过约6% 或更少，甚至更希望变化不超过约5%或更少，甚至更希望变化不超过约4%或更少，甚至 更希望变化不超过约3 %或更少，甚至更希望变化不超过约2 %或更少，甚至更希望变化不 超过约1%或更少，甚至更希望变化不超过约0. 5%或更少，所有这些级联量同样与所需量 或目标量或标注量相比。
[0020] 本发明还涉及其中制造的薄膜批次能够包含约500, 000-2, 000, 000个或更多个 体剂量单位的方法。
[0021] 本发明还涉及产品和方法，其中通过分析化学测试（例如高效液相色谱法 (HPLC))来指示或测定活性剂的量的含量均匀性。
[0022] 附图的简要说明
[0023]图1显示含有本发明的单位剂量薄膜的包装的侧视图。
[0024]图2显示含有本发明的独立单位剂量形式的两个邻接包装的顶视图，它们由可撕 裂穿孔分隔。
[0025] 图3显示具有堆叠构造的图2所示邻接包装的侧视图。
[0026] 图4显示用于分配所述封装好的单位剂型的分配器的透视图，分配器含有具有堆 叠构造的封装单位剂型。
[0027] 图5是本发明的一卷连接的单位剂量包装的示意图。
[0028] 图6是适于制备预混物、加入活性剂、然后形成薄膜的制造设备的示意图。
[0029] 图7是适于干燥本发明薄膜的设备的示意图。
[0030] 图8是本发明干燥过程的连续视图。
[0031 ] 图9是常规干燥工艺干燥的薄膜的照片。
[0032] 图10是常规干燥工艺干燥的薄膜的照片。
[0033] 图11是常规干燥工艺干燥的薄膜的照片。
[0034] 图12是常规干燥工艺干燥的薄膜的照片。
[0035] 图13是常规干燥工艺干燥的薄膜的照片。
[0036] 图14是常规干燥工艺干燥的薄膜的照片。
[0037] 图15是常规干燥工艺干燥的薄膜的照片。
[0038] 图16是常规干燥工艺干燥的薄膜的照片。
[0039] 图17是本发明干燥工艺干燥的薄膜的照片。
[0040] 图18是由本发明干燥工艺干燥的包含脂肪包衣颗粒的薄膜的显微照片。
[0041] 图19是由本发明干燥工艺干燥的包含脂肪包衣颗粒的薄膜的显微照片。
[0042] 图20是由本发明干燥工艺干燥的包含脂肪包衣颗粒的薄膜的显微照片。
[0043] 图21是由本发明干燥工艺干燥的包含脂肪包衣颗粒的薄膜的显微照片。
[0044] 图22是由本发明干燥工艺干燥的包含脂肪包衣颗粒的薄膜的显微照片。
[0045] 图23是由本发明干燥工艺干燥的包含脂肪包衣颗粒的薄膜的显微照片。
[0046] 图24是由本发明干燥工艺干燥的包含脂肪包衣颗粒的薄膜的显微照片。
[0047] 图25是由本发明干燥工艺干燥的包含脂肪包衣颗粒的薄膜的显微照片。
[0048] 图26是在80°C加热9分钟后不在薄膜中的脂肪包衣颗粒的显微照片。
[0049] 图27是在80°C加热9分钟后不在薄膜中的脂肪包衣颗粒的显微照片。
[0050] 图28是加工前室温下脂肪包衣颗粒的显微照片。
[0051] 图29是加工前室温下脂肪包衣颗粒的显微照片。
[0052] 图30是加工前室温下脂肪包衣颗粒的显微照片。
[0053] 图31是加工前室温下脂肪包衣颗粒的显微照片。
[0054] 图32是含牛衍生蛋白的本发明薄膜人体摄取后关于人血微阵列的图示。
[0055] 图33是干燥期间本发明薄膜内外之间温差的图示。
[0056] 图34是干燥期间本发明薄膜内外之间温差的图示。
[0057] 图35是根据本发明连续连接的区域干燥设备的示意图。
[0058] 图36是根据本发明独立的区域干燥设备的示意图。
[0059] 图37是用于制备本发明薄膜的的挤出装置的示意图。
[0060] 图38显示向Gdttengin迷你猪经口给予l〇mgMAXALT?片剂之后的血衆利扎 曲坦水平。
[0061] 图39显示向06ttengto迷你猪舌下给予IOmg本发明的利扎曲坦薄膜之后的血浆 利扎曲坦水平。
[0062] 图40显示IOmgMAXALT口服片剂和本发明的IOmg来扎曲坦（raizatriptan)舌 下薄膜之间的平均血浆利扎曲坦水平的比较。
[0063] 图41显示在给予MAXALT口服片剂和IOmg本发明的来扎曲坦舌下薄膜之后，时间 为0至12小时的线性分布的平均血浆利扎曲坦浓度。
[0064]发明详沐
[0065] 出于本发明目的，术语无自聚集的均一异质性指的是本发明的薄膜的能力，所述 薄膜由除极性溶剂以外的一种或多种组分形成，以基本减少所述薄膜中组分的聚集或凝集 现象（即，使所述薄膜中的组分不出现或几乎不出现聚集或凝集），所述薄膜中组分的聚集 或凝集现象在由传统干燥法形成的薄膜中常见，所述传统干燥法例如：采用干燥加热炉、烘 道、真空干燥器或其它此类干燥设备的高温空气浴。本发明中所用的术语异质（性）包括： 将会纳入单一组分（例如聚合物），以及组分的组合（例如聚合物和活性剂）的薄膜。均一 异质性包括：基本不存在传统用于形成薄膜的混合和加热干燥法中常见的聚集或团聚。 [0066] 此外，本发明的薄膜具有基本均一厚度，而这也是通过传统用于干燥水基聚合物 系统的干燥法所无法提供的。均一厚度的缺乏，对于给定薄膜的整个面积中的组分分布的 均匀性具有负面影响。
[0067] 本发明的薄膜产品通过包含经合适选择的聚合物和极性溶剂的组合而生成，所述 组合任选地包含活性成分以及本领域已知的其它填料。这些薄膜通过如下方式提供其中的 组分的无自聚集的均一异质性：采用经选择的铸膜或沉积法，以及受控的干燥法。受控干燥 法的示例包括但不限于，采用授予Magoon("Magoon")的美国专利号4, 631，837 (通过引用 纳入本文）中公开的装置，以及使热空气冲击穿过底部基材和底部加热板。用于获得本发 明的薄膜另一种干燥技术是在不存在不受控气流的情况下进行的受控的辐射干燥，例如红 外和射频辐射（即微波）。
[0068] 所述干燥法的目的在于，提供一种使薄膜干燥的方法，所述方法避免了与传统干 燥法相关联的复杂状况，例如上述"波纹"效应，其初始时干燥所述薄膜的上表面，阻留内 部的水分。在传统加热炉干燥法中，由于被阻留在内部的水分的后续蒸发，顶表面会因被撕 开随后重新形成而发生变化。本发明避免了这些复杂状况，并且通过如下方式提供均一薄 膜：首先使所述薄膜的底表面干燥，或以其它方式防止在所述薄膜的深部干燥之前于所述 薄膜的顶表面上形成聚合物薄膜（外皮）。这可通过如下方式实现：对所述薄膜的底表面 加热，并且基本没有顶部空气流，或者，引入受控的微波以使所述薄膜内的水或其它极性溶 剂蒸发，同样地，基本没有顶部空气流。抑或，干燥可通过如下方式实现：采用平衡的流体 流，例如平衡的空气流，其中控制底部和顶部空气流，以提供均一薄膜。在该情况中，朝向所 述薄膜顶部的空气气流应不产生可能会使湿薄膜中存在的颗粒移动（归因于所述气流产 生的力）的条件。此外，朝向所述薄膜底部的气流应优选地受控制，从而所述薄膜不因来自 气流的力而上掀。高于或低于所述薄膜的不受控的气流，会造成最终薄膜产品中的非均匀 性。还可适度调节顶表面周围区域的湿度水平，以防止所述聚合物表面的过早闭合或起皮 (skinning)〇
[0069] 这种使薄膜干燥的方式具有多个优点。这些优点包括：更短的干燥时间和更均一 的薄膜表面，以及所述薄膜中任何给定区域的组分的均一分布。此外，更短的干燥时间允许 在所述薄膜中快速建立粘度，进一步促进组分的均一分布，并且减少最终薄膜产品中组分 的聚集。优选地，所述薄膜的干燥将在约十分钟或更短时间内发生，或者更优选地，在约五 分钟或更短时间内发生。
[0070] 在专注于减少组成组分的聚集时，本发明还额外地获得了均一薄膜产品。通过避 免混合过程中引入过多空气和消除混合过程中的过多空气，选择聚合物和溶剂以提供可控 粘度，以及通过以快速方式从底部向上干燥所述薄膜，获得了这样的薄膜。
[0071] 本发明的产品和方法依赖于薄膜生产过程中的多个步骤之间的相互作用，以提供 基本减少了薄膜中组分的自聚集的薄膜。特定地，这些步骤包括用于形成所述薄膜的特定 方法，制备组合物混合物以防止纳入气泡，控制该成膜组合物的粘度，以及使所述薄膜干燥 的方法。更具体地，当活性剂不溶于所选极性溶剂时，混合物中组分的较高粘度尤其有利， 以防止该活性剂析出。然而，所述粘度必须不至过高以阻碍或阻止所选铸膜方法，铸膜方法 优选地包括逆转辊涂，因其能够提供厚度基本一致的薄膜。
[0072] 除所述薄膜或成膜组分或基质的粘度以外，本发明还需要考虑其它因素，以实现 所需的薄膜均匀性。例如，获得稳定的悬液，其防止非胶体应用中的固体（例如药物颗粒） 沉降。本发明提供的一种方式是平衡微粒的密度（Pp)和液相的密度（P1),并提高液相的 粘度（i〇。对于分离的颗粒，斯托克斯定律涉及粘性流体中具有半径（r)的刚性球体的终 末沉降速度（Vo)，如下所示：
[0073] V0= (2grr)(pp-pi)/9Ii
[0074] 然而，高颗粒浓度下，局部颗粒浓度将影响局部粘度和密度。悬液的粘度是固体体 积分数的强函数，而颗粒-颗粒以及颗粒-液体相互作用会进一步阻碍沉降速度。
[0075] 斯托氏（Stokian)分析显示加入第三相（例如分散的空气或氮气）能提高悬液的 稳定性。此外，增加颗粒的数量会基于固体体积分数而阻碍沉降效果