[0205] 薄腊的形成
[0206] 本发明薄膜必须先形成片再干燥。所需组分混合形成多组分基质后（包含聚合 物、水和活性剂或需要时的其它组分），通过本领域已知的任何方法，例如挤出、涂布、铺展、 浇铸或抽吸该多组分基质而将该组合制成片状或薄膜。如果需要多层薄膜，可通过共挤出 诸组分的多种组合（可以是相同或不同的组合物）来制备。还可通过将某组合涂布、铺展 或浇铸到已形成的薄膜层上以获得多层薄膜。
[0207] 虽然可采用各种不同的成膜技术，但优选能提供柔韧薄膜的方法，例如逆辊涂布。 薄膜的柔性使得薄膜片能为保存或在切割成单剂型之前而卷起和运输。这些薄膜还优选是 自支持的，或换言之，在没有单独的支持物存在下能保持其完整性和结构。此外，本发明薄 膜可以由选择的可食用或可摄取的材料制成。
[0208] 出于形成本发明薄膜的目的，涂布或浇铸方法特别有用。具体例子包括逆辊涂布、 照相凹板式涂敷（gravurecoating)、浸没或浸涂、计量棒或迈耶绕线棒涂布（meyerbar coating)、缝模或挤出涂布、辑上缝隙或刮刀涂布（gaporknifeoverrollcoating)、气 刀涂布（airknifecoating)、幕涂（curtaincoating)或它们的组合，特别是当需要多层 薄膜时。
[0209] 当形成本发明薄膜时，辊涂，或更具体地逆辊涂布特别理想。该方法为所得薄膜提 供优异的控制和均匀性，而这正是本发明所需的。在该方法中，通过精确设置上计量辊和其 下的涂布辊之间的间隙来将涂布材料量取到涂布辊上。涂料在绕过与涂布辊相邻的支持辊 时从涂布辊转移到基材。三辊和四辊方法均是常见的。
[0210] 照相凹板式涂敷方法依赖于在涂布浴槽（coatingbath)中运行的雕刻车昆 (engravedroller)，该辑用涂布材料填充雕刻的点或线条。用医生刀片刮去辑上过量的涂 料，然后涂料在基材从雕刻辊和加压辊之间通过时沉积在基材上。
[0211] 胶印凹板印刷是常见的，其中涂料先沉积在中间辊上再转移至基材。
[0212] 在浸没或浸涂的简单方法中，将基材浸入涂料浴槽，所述涂料通常具有低粘度而 使涂料能够在基材浮出时返流回浴槽中。
[0213] 在计量棒涂布方法中，基材在浴辊上通过时，过量的涂料沉积于基材上。线绕计量 棒（有时称为迈耶绕线棒）能将所需量的涂料留在基材上。由棒上使用的线的直径决定该 涂料量。
[0214] 在缝模方法中，通过重力或加压将涂料经狭缝挤出到基材上。如果涂料是100%固 体，则该方法称为"挤出"，在该情形中，线速度常远快于挤出速度。这样使得涂层远薄于狭 缝的宽度。
[0215] 尤其适合采用挤出方法来形成包含PEO聚合物组分的薄膜组合物。这些组合物的 聚合物组分中包含PEO或PEO掺混物，基本不含附加的增塑剂，和/或表面活性剂和多元 醇。在小于约90°C的加工温度下将组合物挤出形成片材。可通过将薄膜组合物通过辊或模 具挤压以获得均一基质来进行挤出。然后通过本领域技术人员已知的任何机制冷却挤出的 薄膜组合物。例如，可采用冷却辊、空气冷却床、或水冷却床。冷却步骤尤其适用于这些薄 膜组合物，因为PEO倾向于保持热。
[0216] 辊上缝隙或刮刀的方法依赖于施涂于基材的涂料，然后基材通过"刮刀"和支持辊 之间的"间隙"。当涂料和基材通过时，过量的（涂料）被刮去。
[0217] 气刀涂布是将涂料涂布于基材并通过气刀的强射流"吹去"过量（涂料）。该方法 可用于水性涂料。
[0218] 在幕涂方法中，在底部有狭缝的浴槽能使涂料的连续幕流落入两个传送带之间的 间隙。使待涂布的对象以受控速度沿传送带通过，因为在其上表面接受涂层。
[0219] 薄腊的干燥
[0220] 对于保持薄膜组合物的均匀性，干燥步骤也是起作用的因素。在没有粘度升高的 组合物或粘度受控的组合物存在下（例如通过选择聚合物），薄膜内的组分团聚或聚集的 倾向可能增加时，受控干燥方法特别重要。形成精确剂量的薄膜而无需受控干燥过程的另 一种方法是在预定孔上浇铸薄膜。采用该方法，虽然组分可能聚集，但不会导致活性剂迀移 至毗邻的剂型，因为各孔本身限定了剂量单位。
[0221] 当需要受控或快速干燥过程时，可以通过各种方法实现。可采用各种方法，包括需 要施加热量的那些方法。从薄膜除去液体载剂的方式应能保持在湿薄膜中获得的均匀性， 更具体地说无自聚集的均匀异质性。
[0222] 优选从薄膜的底部向顶部干燥薄膜。在形成固体粘弹性结构的薄膜初始固化期 间，优选在薄膜顶部基本上没有空气流动。这可在最初的数分钟内发生，例如干燥过程的最 初约0. 5-8. 0分钟内。以此方式控制干燥能防止常规干燥方法所致的薄膜顶表面的破坏和 再形成。这可通过形成薄膜并将其置于具有顶侧和底侧的表面的顶侧来实现。然后，最初 施加于薄膜的底侧的热量提供了蒸发或除去液体载体的所需的能量。与空气干燥的薄膜或 由常规干燥方式干燥的那些薄膜相比，以此方式干燥的薄膜可快速且均匀地干燥。空气干 燥的薄膜首先在顶部和边缘干燥，与其相反，通过在底部施加热量进行干燥的薄膜在中心 以及边缘同时干燥。这还防止常规方式干燥的薄膜中发生的组分沉降。
[0223] 薄膜的干燥温度是约140°C或更低，优选100°C或更低，更优选约90°C或更低，且 最优选约80 °C或更低。
[0224] 薄膜基质的温度必须保持在低于100°C。
[0225] 可单用或与上述其它受控方法联用以控制干燥过程的另一种方法包括控制和改 变干燥薄膜的干燥设备内的湿度。以此方式可以避免薄膜的顶表面过早干燥。
[0226] 此外，现已发现可以适当控制干燥时间的长度，即与组分，特别是调味油和药物的 热敏性和挥发性相平衡。可综合考虑能量、温度和传送带的长度及速度以容纳这些活性剂 并尽可能减少在最终薄膜中的损失、降解或失效。
[0227] 合适的干燥方法的具体例子如Magoon所述。Magoon专门涉及干燥果浆的方法。 然而，本发明人改进了该过程以适应于制备薄膜。
[0228]Magoon的方法和设备是基水的有趣性质。虽然水通过传导和对流在其内部或向其 周围传递能量，但水只在水的内部和向水辐射能量。因此，Magoon的设备包括将果浆置于 其上并对红外辐射是透明的表面。该表面的下侧与控温水浴接触。优选将水浴温度控制在 略低于水的沸点的温度。当将湿果浆置于该设备的表面上时，产生了"折射窗"。这表示红 外能量能通过该表面只辐射至果浆所占据的表面区域，且仅直至果浆干燥。Magoon的设备 提供本发明薄膜有效的干燥时间，从而减少了薄膜组分聚集的情况。
[0229] 控制干燥过程的另一种方法涉及区段干燥过程。区段干燥设备可包括在其内部具 有一个或多个干燥区段的连续带式烘道（continuousbeltdryingtunnel)。各干燥区段 的条件可不同，例如可以选择性地选择温度和湿度。优选顺序安排各干燥区段以提供渐增 的干燥作用。
[0230]区段干燥传送带的速度优选是连续的。或者，可以在干燥过程的特定阶段改变该 速度以增加或减少薄膜与所需区段条件的接触。无论是连续的或改进的，区段干燥可干燥 薄膜而没有表面结皮。
[0231] 按照图35所示的区段干燥设备100的实施方式，可将薄膜110输送至连续带120 上，该连续带载着薄膜通过不同的干燥区段。薄膜通过的第一干燥区段101可以是温热而 潮湿的区段。第二区段102可以更热且更干燥，第三区段103也是热且干燥的。这些不同 的区段可以是连续的，或者它们可以是分开的，如图36的区段干燥设备200所示。本发明 的区段干燥设备不限于3个干燥区段。如果需要，薄膜可通过温度和湿度水平不同的较少 或附加的干燥区段，从而产生本发明的受控干燥效应。
[0232] 为进一步控制温度和湿度，干燥区段可包括其它气氛条件，例如惰性气体。还可改 进区段干燥设备以在区段干燥流程中纳入其它过程，例如喷雾和层压过程，只要能根据本 发明保持受控干燥。
[0233] 薄膜的初始湿厚度可以是约250ym-约3, 000ym，或约10密耳-约120密耳，当 干燥后，其厚度可以是约1.5ym-约500ym，或约0.05密耳-约10密耳。干燥的薄膜的厚 度优选约2密耳-约8密耳，更优选约3密耳-约6密耳。
[0234] 薄腊的含量抝匀件测试
[0235] 优选在薄膜制备过程中测试本发明薄膜的化学和物理均匀性。物理测试可优选用 于警示生产过程中可能的非均匀性，从而可进行调整，而分析化学测试和其它分析测试可 用于测定成品薄膜中相关活性剂的实际量的含量均匀性。也可在生产过程中的任何时间采 用分析化学测试和其它分析测试。具体而言，可从薄膜取样并测试不同样品之间的薄膜组 分含量的均匀性。也可检测薄膜厚度以及总体外观的均匀性。然而，由分析化学测试和其 它分析测试测定的活性剂的量的含量均匀性是包含药物和/或生物活性组分的薄膜的安 全和功效因素的根本。
[0236] 本发明测试均匀性的方法包括将薄膜输送通过制备过程。该过程可包括使该薄膜 经历干燥过程，将该薄膜分成单独各剂量单位和/或包装这些剂量，等等。在该薄膜输送通 过制备过程时，例如在传送带设备上，将其横向切割成至少一部分。该至少一部分具有与 薄膜的任何其它部分相分离的相对端。例如，如果薄膜是卷形，可将其切割成分开的子卷 (sub-roll)。可通过各种方法，例如用刀片、剃刀、激光或切割薄膜的任何其它合适方式切 割薄膜。
[0237] 然后通过从诸部分的各相对端取出小片而不打乱诸各部分的中间来对切割的薄 膜取样。保持中间区段完整能使薄膜的主要部分通过制备过程而不打断薄膜的一致性和在 薄膜中产生由取样引入的间隙。因此，当薄膜被进一步加工，例如包装时，减少了对损失剂 量的关注。此外，维持切割部分或子卷在整个过程中的完整性有助于降低因错误的控制问 题（guiltycontrolissues)，例如因注意到（薄膜）片缺失的报警停工导致进一步薄膜加 工或包装中断的可能性。
[0238] 从薄膜诸部分中取出最后的（薄膜）片或取样区段，可测试它们在样品之间的组 分含量的均匀性。可采用检查和测试薄膜片的任何常规方式，例如目测观察，利用分析仪器 和本领域技术人员已知的任何其它合适方式。如果测试结果显示薄膜样品之间有不均匀 性，可改变制备过程。这能节省时间和费用，因为可先改变制造过程再完成完整的制造运 行。例如，可以改变干燥条件、混合条件、组合物组分和/或薄膜粘度。改变干燥条件包括 改变温度、干燥时间、湿度水平和干燥器配置，等等。
[0239] 对于成品薄膜产品的测试还包括分析化学测试，例如高效液相色谱法（HPLC)和/ 或经批准用于特定成品薄膜产品的其它方法。例如，对于药物和相关产品，所述测试必须包 括分析与有关管控要求相关的活性剂的量，例如美国FDA提供的那些。
[0240]薄腊的应用
[0241] 本发明薄膜非常适合于许多应用。薄膜组分的高度均匀性使得它们特别适合于掺 入药物。此外，可选择用于构建薄膜的聚合物，以获得薄膜的崩解时间范围。改变或延长薄 膜的崩解时间可控制活性剂释放的速度，从而能得到缓释递送系统。此外，可利用薄膜将活 性剂给予任何体表，特别是包括粘膜的那些体表，例如口腔、肛门、阴道、眼睛、在皮肤表面 上或体内（例如外科手术期间）的伤口的表面和类似的表面。
[0242] 可利用薄膜口服给予活性剂。可通过制备上述薄膜，将它们引入哺乳动物的口腔 来实现。可制备该薄膜并粘附于第二层或支持层，在使用前，即引入口腔前除去的所述第二 层或支持层。可利用粘合剂将薄膜粘附于本领域已知的任何（优选不溶于水）的载体或背 衬材料。如果利用粘合剂，优选可摄取并且不改变活性剂特性的食品级粘合剂。粘膜粘合 剂组合物尤其有用。在许多情形中，薄膜组合物本身可以用作粘膜粘合剂。
[0243] 可将薄膜施加于哺乳动物的舌下或舌头。如果需要这样，优选相应于舌头形状的 特定薄膜形状。因此，可将薄膜的形状切割成为其相应于舌头背面的一侧的长度大于其对 应于舌头前端的一侧的形状。具体地说，理想的形状可以是三角形或梯形。薄膜优选粘附 于口腔从而阻止其从口腔喷出并能在薄膜溶解时将更多活性剂引入口腔。
[0244] 本发明薄膜的另一种应用利用了薄膜引入液体时易快速溶解的特性。通过制备本 发明薄膜，将其引入液体并使其溶解从而可将活性剂引入液体。这可用于制备活性剂的液 体剂型或给饮料调味。
[0245] 优选将本发明薄膜包装在密封的、空气和湿气不透过的包装中以防活性剂露出而 氧化、水解、挥发和与环境相互作用。参考图1，包装的药物剂量单位10包括单独包裹在小 袋中或箱片和/或塑料层压片14之间的各薄膜12。如图2所示，可用可撕裂的或可刺穿的 连接物16将小袋10、10'连接在一起。可将小袋10、10'如图5所示包装成卷或如图3所示 层叠并在如图4所示分配器中销售。分配器可含有为所需治疗典型规定的完全治疗供给， 但与用于片剂、胶囊和液体的传统瓶子相比，由于薄膜和包装很薄，该分配器较小并且更方 便。此外，本发明薄膜接触唾液或粘膜区域后立即溶解，从而无需用水将剂量洗下。
[0246] 根据具体治疗，优选按照规定的方案或疗法将一系列这样的单位剂量包装在一 起，例如10-90天的供给。可将各薄膜包装在背衬上并在使用时剥下。
[0247] 以下实施例更完整地显示了本发明的特征和优点，提供这些实施例是为了说明目 的，而不应理解为以任何方式限制本发明。 实施例
[0248] 实施例I-Gimingen迷你猪中的药代动力学研究
[0249] 给药方案
[0250] GQttingai迷你猪（4只雄性和2只雌性）被禁食过夜，然后通过舌下或口腔施用 给予⑴IOmg利扎曲坦薄膜，⑵2x5mg利扎曲坦薄膜，或给予⑶IOmg M AXALT妒（利 扎曲坦）口服片剂。在给药前和给药后5、15、30、45、60、75、90、105、120和150分钟以及3、 3.5、4、5、6和8小时，通过先前植入的静脉通口（VAP)从各动物收集血浆样品。然而，实际 的样品收集视各个动物的表现或VAP的性能而定，可与该方案稍有不同。然后，样品经提取 并采用合格的生物分析LC-MS/MS方法分析利扎曲坦含量。
[0251] 测试样品
[0252] IOmgMAXALT片剂（剂量1和4)的样品市售可得。各个利扎曲坦薄膜测试品的组 成总结于表1 :
[0253] 表1-利扎曲坦薄膜测试物件的配方组成
[0257] 表I(续）_利扎曲坦薄膜测试品的配方组成-续
[0258]
[0259] *剂量3是两层药物产品，其中首先制备较小的、快速溶解的（7mmX18mm)包含利 扎曲坦的活性薄膜，然后层压成较大的、缓慢溶解的（11mmX22mm)封包薄膜（occlusive film)。所述封包薄膜由如下成分制备：（1)7. 48%PEOWSR1105LE0，（2) 51. 40%PEOWSR N80LE0，（3) 12. 15 %麦芽糖醇，（4) 12. 15 %甘油，（5) 10. 28 %HPMC，（6) 2. 00 %三氯蔗糖， (7)4. 00%胡椒薄荷2303,（8)0.50%单油酸甘油酯和（9)0.04%蓝#l(Blue#l)。所有其它 薄膜制剂均为包含所述活性剂的单层药物产品。封包薄膜采用与如下所述相同的通用方法 制备。
[0260] 制备利扎曲坦制剂（剂量2、3、5、6、7、8)的过程
[0261] 将麦芽糖醇糖浆（Lycasin80/55)、薄荷醇调味料FP4594、二氧化钛和水添加至 装配好的玻璃碗中。然后向该玻璃碗添加丁羟甲苯（BHT)和胡椒薄荷2303调味料的溶 液。向该碗中添加苯甲酸利扎曲坦、三氯蔗糖和聚合物（HPMC和PEO或HPMC以及聚维酮K 29/32(PVP))的掺混物。该碗装配有自耦变压器控制的加热炉台，并开始加热。溶液如下所 述采用德固赛牙科多功能紧凑包（DegussaDentalMultivacCompact)和如下步骤制备：
[0262] 1)8分钟搅拌=125rpm真空=0%温度=60°C
[0263] 2) 20 分钟搅拌=125rpm真空=0% 温度=40°C
[0264] 3)切断加热，并将加热炉台移开
[0265] 4)添加蒸馏水以补偿水分损失
[0266] 5) 40分钟搅拌=125rpm真空=60% (18. 5 以Hg计）
[0267] 6) 40 分钟搅拌=125rpm 真空=90% (26 以 Hg计）
[0268] 7) 20 分钟搅拌=125rpm 真空=95% (27 以 Hg计）
[0269] 8) 8分钟搅拌=125rpm真空=98% (28以 Hg计）
[0270] 9) 4分钟搅拌=125rpm真空=100% (29以Hg计）
[0271] 10)添加蒸馏水以补偿水分损失
[0272] 11) 8分钟搅拌=125rpm真空=100% (29以Hg计）
[0273] 或者，利扎曲坦薄膜可采用商业规模的仪器制备。例如，35千克批量的药物产品 通过使所述成分在加热的12加仑搅拌器中混合来制备。将该混合物转移至12加仑贮存 罐，从该贮存罐将其栗送至奥尔布里希薄膜涂布器的涂布头。所述薄膜经涂布，干燥并采用 MedipharmDoyen市售包装机在初级包装中密封。
[0274] 采用K-控制涂布器（其中微米可调节楔形乳件在迈拉基质上设置为320微米） 将所述溶液铸造成湿薄膜。薄膜在80°C对流空气炉中干燥17分钟。将薄膜的片层切成 0. 875X0. 5英寸的条状物，以产生5mg剂量的利扎曲坦碱（base)，或0. 875X1英寸的条状 物，以产生IOmg剂量的利扎曲坦碱。
[0275] 临床迹象
[0276] 每天两次观察所有动物的死亡率和总体状况。在各处理当天，在给予所述测试品 之前和之后各观察一次所有动物。总之，在给药之后没有被认为与测试平相关的临床迹象 或者体重变化。
[0277] 血浆利扎曲坦水平
[0278] 按照如上设定的时程测定所有测试品的血浆利扎曲坦水平。IOmgMAXALT⑩口 服片剂（剂量1和4)和IOmg利扎曲坦薄膜（IOmg利扎曲坦薄膜；剂量5和8)的药代动力 学特性分别示于图38和39。
[0279]MAXALT?PK曲线与本发明优选薄膜的PK曲线的比较证明，本发明的薄膜产 品释放利扎曲坦进入全身循环比MAXALT龙片剂早。该发现结果通过比较各剂型的平均 PK特性而显示，图40。
[0280] 排除了MAXALT处理的猪之一的PK数据，因为结果指示该动物的PK特性不代表该