症。
[0355] 如本文中所用，"盐水溶液"是NaCl于水中的溶液。盐水溶液可以是无菌的或非无 菌的。盐水溶液可以具有除了 NaCl和水之外的额外组分，例如右旋糖或其它药学上可接受 的赋形剂。在一个实施例中，所用盐水溶液是"生理盐水"，0.9% w/v NaCl于水中的无菌溶 液。
[0356] 如本文中所用，"投与"药剂可以使用本领域的普通技术人员众所周知的各种方法 或传递系统中的任一种执行。所述投与可以如下执行：例如经口、非经肠、腹膜内、静脉内、 动脉内、经皮、舌下、肌肉内、经直肠、经口含化、鼻内、经脂质体、经由吸入、经阴道、眼内、经 由局部传递、皮下、脂肪内、关节内、鞘内、脑室内、心室内、瘤内、脑实质内或实质内。
[0357] 可以使用以下采用大量常规使用的药物载剂的传递系统，但所述传递系统仅代表 被设想用来投与根据本发明的组合物的许多可能系统。
[0358] 可注射的药物传递系统包括溶液、悬浮液、凝胶、微球体以及聚合物可注射剂，并 且可以包含赋形剂，例如溶解度改变剂（例如，乙醇、丙二醇和蔗糖）和聚合物（例如，聚辛 内酯和PLGA)。
[0359] 其它可注射药物传递系统包括溶液、悬浮液、凝胶。经口传递系统包括片剂和胶 囊。这些传递系统可以含有赋形剂，例如粘合剂（例如，羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯 烷酮、其它纤维素材料和淀粉）、稀释剂（例如，乳糖和其它糖、淀粉、磷酸二钙和纤维素材 料）、崩解剂（例如，淀粉聚合物和纤维素材料）以及润滑剂（例如，硬脂酸盐和滑石）。
[0360] 可植入系统包括棒和圆盘，并且可以含有赋形剂，例如PLGA和聚辛内酯。
[0361] 经口传递系统包括片剂和胶囊。这些传递系统可以含有赋形剂，例如粘合剂（例 如，羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、其它纤维素材料和淀粉）、稀释剂（例如，乳糖和 其它糖、淀粉、磷酸二钙和纤维素材料）、崩解剂（例如，淀粉聚合物和纤维素材料）以及润 滑剂（例如，硬脂酸盐和滑石）。
[0362] 经粘膜传递系统包括贴片、片剂、栓剂、子宫托、凝胶和乳膏，并且可以含有赋形 剂，例如增溶剂和增强剂（例如，丙二醇、胆汁盐和氨基酸）以及其它媒剂（例如，聚乙二 醇、脂肪酸酯和衍生物，以及亲水性聚合物，例如羟丙基甲基纤维素和透明质酸）。
[0363] 经皮传递系统包括例如水性和非水性凝胶、乳膏、多重乳液、微乳液、脂质体、软 膏、水性和非水性溶液、洗剂、气雾剂、烃基质和散剂，并且可以含有赋形剂，例如增溶剂、穿 透增强剂（例如，脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪醇和氨基酸）以及亲水性聚合物（例如，聚卡波非 (polycarbophil)和聚乙稀R比略烧酮）。在一个实施例中，药学上可接受的载剂是脂质体或 透皮促进剂。
[0364] 用于可复水传递系统的溶液、悬浮液和散剂包括媒剂，例如悬浮剂（例如，树胶、 黄原胶（zanthan)、纤维素材料和糖）、保湿剂（例如，山梨糖醇）、增溶剂（例如，乙醇、水、 PEG和丙二醇）、表面活性剂（例如，月桂基硫酸钠、斯潘（Span)、吐温（Tween)和十六烷基 吡啶）、防腐剂和抗氧化剂（例如，对羟基苯甲酸酯、维生素 E和C以及抗坏血酸）、抗结块 剂、涂布剂以及螯合剂（例如，EDTA)。
[0365] 如本文中所用，"药学上可接受的载剂"是指适合用于人类和/或动物而无不当的 不良副作用（例如毒性、刺激和过敏反应）、与合理的效益/风险比相称的载剂或赋形剂。 其可以是用于向受试者传递本发明化合物的药学上可接受的溶剂、悬浮剂或媒剂。
[0366] 本发明的药物组合物和方法中所用的化合物可以呈盐形式。如本文中所用，"盐" 是本发明化合物的盐，其已经通过制造所述化合物的酸或碱盐进行改性。在化合物用于治 疗感染或疾病的情况下，所述盐是药物学上可接受的。药学上可接受的盐的实例包括（但 不限于）例如胺的碱性残基的矿物或有机酸盐；例如酚的酸性残基的碱金属或有机盐。所 述盐可以使用有机酸或无机酸制成。所述酸式盐是氯化物、溴化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸 盐、磺酸盐、甲酸盐、酒石酸盐、顺丁烯二酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗 坏血酸盐等。酚盐是碱土金属盐，钠盐、钾盐或锂盐。就这一点来说，术语"药学上可接受的 盐"是指本发明化合物的相对无毒的无机和有机酸或碱加成盐。这些盐可以在本发明化合 物的最终分离和纯化期间当场制备，或通过使呈游离碱或游离酸形式的经纯化本发明化合 物单独地与合适的有机或无机酸或碱反应，并且分离由此形成的盐来制备。代表性盐包括 氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、 硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、顺丁烯二酸盐、反 丁烯二酸盐、丁二酸盐、酒石酸盐、萘甲酸盐、甲磺酸盐、葡萄糖酸盐、乳糖酸盐以及月桂基 磺酸盐等。（参见例如伯奇（Berge)等人（1977)〃药物盐（Pharmaceutical Salts) 〃，药物 科学杂志（J. Pharm. Sci.) 66:1-19)。
[0367] 如本文中所用，以毫克为单位测量的药剂的"量"或"剂量"是指药品中所存在的 药剂的毫克数，这与药品的形式无关。
[0368] 如本文中所用，术语"治疗有效量"或"有效量"是指当以本发明方式使用时，足以 产生所要治疗反应，而无不当的不良副作用（例如毒性、刺激和过敏反应）、与合理的效益/ 风险比相称的组分的数量。特定有效量将随着如下因素而变化：所治疗的具体病况、患者的 身体情况、所治疗的哺乳动物的类型、治疗的持续时间、并行疗法（如果有的话）的性质以 及所用特定配制品和化合物或其衍生物的结构。
[0369] 如本文中所用，"癌细胞"是以不受控制的生长和细胞分裂为特征的细胞并且可以 包括肿瘤细胞。可以包括肿瘤细胞的癌细胞可以过度表达或可以不过度表达N-CoR。
[0370] 如本文中所用，以"蛋白质功能缺失为特征的疾病"是其中蛋白质功能缺失是所述 疾病的病因和/或进展的因数的任何疾病。
[0371] 如本文中所用，"蛋白质功能缺失疾病"或"功能缺失疾病"是如上文所定义的"以 蛋白质功能缺失为特征的疾病"。
[0372] 以蛋白质功能缺失为特征的疾病的实例包括（但不限于）高雪氏病、希佩尔?林 道病、囊肿性纤维化、苯丙酮尿症、法布里病、泰伊-萨克斯二氏病、庞贝病、尼曼-皮克病（A 型、B型和C型）、马方综合症、A型和B型血友病、色素性视网膜炎、2型多发性神经纤维瘤、 嗜铬细胞瘤、副神经节瘤、多发性内分泌腺瘤病1型、家族性高胆固醇血症、赫尔勒氏病、亨 特综合症、沙费利波综合症、莫基奥综合症、马-兰二氏综合症、斯赖综合症、桑德霍夫病、 岩藻糖苷贮积症、α -甘露糖苷贮积症、β-甘露糖苷贮积症、天冬氨酰葡萄糖胺尿症、唾液 酸贮积症、细胞内含物（I细胞）病、假胡尔勒氏多种营养不良、克拉贝病、异染性脑白质营 养不良、多种硫酸酯酶缺乏症、沃尔曼病、胆固醇酯沉积病、迟发性GAA缺乏症、达农病、嗜 中性白血球减少症、X连锁高IgM综合症、X连锁无丙种球蛋白血症、X连锁淋巴增生性疾 病、重症综合性免疫缺陷、努南综合症、幼年型髓单核细胞白血病、基底细胞癌、STATl缺乏 症、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、TTR淀粉样多神经病、共济失调毛细血管扩张症、克 雅氏病、II型糖尿病以及遗传性甲状腺素运载蛋白（TTR)淀粉样变性。
[0373] 具体来说，本发明是针对一种用于治疗高雪氏病、希佩尔?林道病、嗜铬细胞瘤和 副神经节瘤的药物组合物。
[0374] 如本文中所用，"过度表达N-CoR"意指所测试的组织细胞中所表达的核受体辅 助抑制因子（N-CoR)的水平相比于在类似条件下相同类型的组织的正常健康细胞中所测 得的N-CoR的水平有所升高。本发明的核受体辅助抑制因子（N-CoR)可以是结合到DNA 结合甲状腺激素受体（T3R)和视黄酸受体（RAR)的配体结合域的任何分子。（美国专利 第6, 949, 624号，刘（Liu)等人）过度表达N-CoR的肿瘤的实例可以包括多形性成胶质 细胞瘤、乳腺癌（迈尔斯（Myers)等人）、结肠直肠癌（詹尼尼（Giannini)和卡瓦利尼 (CavalIini))、小细胞肺癌（沃特斯（Waters)等人）或卵巢癌（赫里雷斯基（Havrilesky) 等人）。
[0375] 如本文中所用，"过度表达TCTP"意指所测试的组织细胞中所表达的TCTP的水平 相比于在类似条件下相同类型的组织的正常健康细胞中所测得的TCTP的水平有所升高。
[0376] 如本文中所用，"神经变性病"是指神经系统的灰质或白质或两者发生变性的疾 病。因此，此类疾病可以是糖尿病性神经病、老年性痴呆、阿尔茨海默病、轻度认知障碍 (MCI)、痴呆、路易体痴呆、额颞叶痴呆（Frontal Temporal Lobe dementia)、帕金森病、面 神经（贝耳氏（Bell's))麻痹、青光眼、亨廷顿氏舞蹈病（Huntington's chorea)、肌肉萎缩 性侧索硬化（ALS)、癫痫持续状态、非动脉炎性视神经病、椎间盘突出症、维生素缺乏症、朊 病毒病（例如克雅氏病）、腕管综合症、与各种疾病相关的周围神经病，包括（但不限于）尿 毒症、卟啉症（porphyria)、低血糖、舍格伦-拉松综合症（Sjorgren Larsson syndrome)、 急性感觉神经病、慢性共济失调神经病、胆汁性肝硬化、原发性淀粉样变性、阻塞性肺病、肢 端肥大症、吸收不良综合症、真性红细胞增多症、IgA和IgG丙种球蛋白病、各种药物（例 如，甲硝I j达唑（metronidazole))和毒素（例如，醇或有机磷酸酯）的并发症、夏-马-图 三氏病（Charcot-Marie-Tooth disease)、共济失调毛细血管扩张、弗里德希氏共济失调 (Friedreich's ataxia)、类淀粉变性多神经病、肾上腺脊髓神经病、巨轴索神经病、雷弗素 姆氏病（Refsum's disease)、法布里病以及脂蛋白血症。
[0377] 如本文中所用，" τ蛋白病"是指由神经原纤维缠结中的τ蛋白聚集产生的一类 神经变性病。τ蛋白病的实例包括（但不限于）阿尔茨海默病、额颞痴呆（皮克病）、进行 性核上性麻痹以及皮质基底核退化症。
[0378] 在说明书中给出了范围的情况下，应了解，所述范围包括在所述范围内的所有整 数和0. 1个位数以及其任何子范围。举例来说，77 %到90 %的范围披露了 77 %、78 %、79 %、 80%和 81%等。
[0379] 在化学名称与化学结构冲突的情况下，应以化学结构为准。
[0380] 本文中所述的各种要素的所有组合都在本发明的范围内。
[0381] 参考以下实例将更好地理解本发明，但本领域的普通技术人员将容易了解，所述 实例仅用于说明本发明，本发明在随后接着的权利要求书中有更全面描述。
[0382] 实例I. LB-100在牛理盐水和碳酸氢钠中的稳宙件研究
[0383] I. 1 目的
[0384] 为了测定在室温和冷藏下储存的LB-100在生理盐水和4. 2%碳酸氢钠配制品中 的稳定性。
[0385] 1. 2材料和方法
[0386] L 2.1 配制品
[0387] LB-100(密歇根州河景镇的阿什·斯提芬斯公司（Ash Stevens, Inc.，Riverview, MI))经冷藏储存并且认为在这种储存条件下是稳定。
[0388] 用于制备LB-100配制品的媒剂是生理盐水（0. 9 %氯化钠注射液USP)(伊利诺伊 州迪尔菲尔德的巴克斯特（Baxter, Deerfield, IL))和4. 2%碳酸氢钠，其通过用Milli-Q 水将8. 4%碳酸氢钠注射液（俄亥俄州蒂芬的塞内卡医疗（Seneca Medical, Tiffin OH)) 稀释2倍来制备。
[0389] 生理盐水配制品和4. 2 %碳酸氢钠配制品各自以1.0 Omg/mL的目标LB-100浓度如 下制备。在去了皮重的玻璃小瓶中称量约20mg LB-100。添加媒剂以获得所要浓度，并且视 需要混合制剂以实现测试物品的全部溶解。
[0390] 1. 2. 2稳定性测试
[0391] 通过HPLC/MS/MS分析各自以I. 00mg/mL的LB-100浓度制备的生理盐水配制品和 4. 2%碳酸氢钠配制品，从而测定在制备当天的LB-100浓度。将配制品的等分试样在室温 或冷藏下储存4、8、24和48小时，然后再分析以评定LB-100稳定性。所获得的平均浓度和 零时值的百分比汇总在表1中。
[0392] 表 L
[0393]
[0394] I. 3 结果
[0395] 在室温储存4、8、24和48小时之后（零时浓度分别为78. 7%、60. 6%、20. 9%和 5. 80% )和在冷藏储存24和48小时之后（零时浓度分别为86. 3%和83. 4% )，生理盐水 配制品未能满足验收准则（平均储存后浓度多预储存值的90% )。在室温储存24和48小 时之后（零时浓度分别为80. 7%和67. 0% )，碳酸氢钠配制品未能满足验收准则。
[0396] L 4 结论
[0397] 用于测定LB-100浓度的HPLC/MS/MS方法用于评定测试物品在生理盐水配制品中 和在4. 2 %碳酸氢钠配制品中的稳定性，所述配制品各自以I. 00mg/mL的目标测试物品浓 度制备。稳定性评估在室温或冷藏储存4、8、24和48小时之后执行。在室温储存4、8、24 和48小时之后并且在冷藏储存24和48小时之后，生理盐水配制品未能满足验收准则。在 室温储存24和48小时之后，碳酸氢钠配制品未能满足验收准则。
[0398] 实例2. LB-100在谷氨酸盐、三乙醇胺和磷酸盐缓冲液中的稳宙件
[0399] 2. 1 目的
[0400] 为了比较呈以下配制品形式的LB-100的长期储存稳定性：
[0401] lmg/mL LB-100,于谷氨酸缓盐冲液中，pH 8. 5±0. 1 ;
[0402] lmg/mL LB-100,于谷氨酸盐缓冲液中，pH 10. 5±0. 1 ;
[0403] lmg/mL LB-100,于三乙醇胺缓冲液中，pH 7. 0±0. 1 ;
[0404] lmg/mL LB-100,于三乙醇胺缓冲液中，pH 9. 0±0. 1 ;以及
[0405] lmg/mL LB-100,于磷酸盐缓冲液中，pH 8. 0±0· 1〇
[0406] 2. 2材料和方法
[0407] 2. 2.1 配制品
[0408] 2. 2. 1. 10.1 M谷氨酸盐溶液
[0409] 称出28. lg±0.1 g L-谷氨酸单钠盐单水合物并且将其添加到1500mL纳米纯 (nanopure)水中。混合所述混合物，直到所有的盐都溶解，形成0.1 M L-谷氨酸单钠盐单水 合物储备溶液为止。
[0410] 视需要，使用0.1 N氢氧化钠和/或0.1 N盐酸，将750mL L-谷氨酸单钠盐单水合 物储备溶液的pH调整到8. 5±0. 1。
[0411] 视需要，使用0.1 N氢氧化钠和/或0.1 N盐酸，将750mL L-谷氨酸单钠盐单水合 物储备溶液的pH调整到10. 5±0. 1。
[0412] 2· 2. I. 20.1 M三乙醇胺溶液
[0413] 称出22. 4g±0.1 g三乙醇胺并且将其添加到1500mL纳米纯水中。混合所述混合 物，形成0.1 M三乙醇胺储备溶液。
[0414] 视需要，使用0.1 N氢氧化钠和/或0.1 N盐酸，将750ml三乙醇胺储备溶液的pH 调整到7.0 ±0. 1。
[0415] 视需要，使用0· IN氢氧化钠和/或0· IN盐酸，将750ml三乙醇胺储备溶液的pH 调整到9.0 ±0. 1。
[0416] 2. 2. 1. 30.1 M磷酸盐缓冲液
[0417] 称出0. 71g±0.0 lg磷酸单钠单水合物和18. 7±0.1 g磷酸二钠七水合物并且将其 添加到750mL纳米纯水中。混合所述混合物，形成0.1 M磷酸盐缓冲溶液，pH 8. 0±0. 1。
[0418] 2. 2. I. 4LB-100 配制品
[0419] 关于以上缓冲溶液中的每一种，通过称出650mg±10mg LB_100(游离酸）并且将 其转移到含有650mL恰当缓冲液的容器中，制备出650mL lmg/mL LB-100溶液。使用磁力搅 拌混合所述混合物，直到所有LB-100完全溶解为止。检查溶液的pH并且必要时，使用0.1 N 氢氧化钠或〇. IN盐酸，调整回到缓冲液的所述范围。通过0. 22 μ m尼龙膜滤纸过滤溶液。
[0420] 2. 2. 2小瓶的填充和储存
[0421] 使用USP I型玻璃小瓶和铁氟龙（teflon)塞子，用每种溶液填充50个小瓶。根 据表2的条件储存小瓶。
[0422] 表 2.
[0424] 2. 3 结果
[0425] 2. 3. 1在1个月时分析
[0426] 通过HPLC测量零时和一个月时的LB-100浓度。目测检查样品中微粒的存在情况。 零时结果不出在表3中。个月结果不出在表4-7中。
[0427]表 3.
[0428]
[0437] 2· 3· 2在3个月时分析
[0438] 通过HPLC，在三个月时测量LB-100浓度，关于前两种执行配制品（谷氨酸盐缓冲 液，pH 10. 5和三乙醇胺缓冲液，pH 9.0)，在一个月时测量。这些配制品的三个月结果示出 在表8中。
[0441] 2. 3. 3pH 10. 5的谷氨酸盐缓冲液在9个月时的分析
[0442] 选择在1个月和3个月时的最前头执行配制品（lmg/mL LB-100于0· IM谷氨酸盐 缓冲液，PH 10. 5中）用于进一步