治疗脂肪肝疾病的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及治疗脂肪肝疾病的方法，特定言之，其涉及投予环己烯酮化合物的方 法。
【背景技术】
[0002] 脂肪肝乃一种病理状况，其为当肝总重量的5%以上为脂肪。脂肪肝及肝炎常见于 过量饮酒以及肥胖、糖尿病、高脂血症等的人。非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD)指的是广范围 的肝脏疾病，从单纯性脂肪肝（steatosis)，至非酒精性肝炎（NASH)、肝硬化（不可逆，晚期 肝脏结瘢）。NAFLD所有阶段的共同性在于脂肪堆积（脂肪浸润）在肝脏细胞中（肝细胞）。 就NASH言，脂肪堆积是与肝脏不同程度的发炎（肝炎）及结瘢（纤维化）有关。NAFLD病 谱被认为从其最简单的阶段，称为单纯性脂肪肝（steatosis)起始并发展。亦即脂肪肝乃 NAFLD病谱最初的异常状态。单纯性脂肪肝仅涉及脂肪堆积在肝脏中，并未有发炎或结瘢 现象。堆积在肝脏细胞中的脂肪事实上是由特殊形式的脂肪（三酸甘油脂）所组成。脂肪 肝乃无害（良性）状态。而NAFLD病谱下一阶段及严重程度则是NASH。如前所述，NASH涉 及脂肪堆积在肝脏细胞中，同时肝脏也有发炎现象。发炎细胞会破坏肝脏细胞（肝细胞坏 死）。术语"脂肪肝炎（Steatohepatitis) " 及"脂肪坏死（steatonecrosis)" 中 "steato" 是指脂肪浸润，肝炎（hepatitis)指的是肝脏发炎，而坏死则指被破坏的肝脏细胞。有力 的证据建议，相对于单纯性脂肪肝，NASH并非无害状态。这表示NASH最终会导致肝脏结瘢 (纤维化），且不可逆地造成晚期结瘢（肝硬化）。肝硬化乃NASH所造成的，是NAFLD病谱 最末期也是最严重的阶段。
[0003] 仅有非常少数治疗上有效治疗脂肪肝的药物。建议以运动及饮食控制从而控制， 然而这些并无法有效治疗脂肪肝。因此，有必要发展具优异效果且安全不致副作用的脂肪 肝治疗方法。
【发明内容】
[0004] 本发明提供一种对有需要患者治疗、抑制及/或预防脂肪肝疾病的方法，其包括 投予所述患者如本文所述有效量的式（I)环己烯酮化合物。根据本发明的实施例，所述环 己烯酮化合物与第二成份投予。
[0005] 在一方面，本发明提供一种对有需要患者治疗、抑制及/或预防脂肪肝疾病的方 法，其包括投予所述患者有效量的式（I)环己烯酮化合物：
[0007] 其中
[0008]X及Y各自独立地为氧、NR5或硫；
[0009]R为氢或C( = 0)C1-C8烷基；
[0010]R1,R2及R3各自独立地为氢、甲基或（CH2)n-CH3;
[0011]R4SNR5R6、0R5、0C( = 0)R7、C( = 0)0R5、C( = 0)R5、C( = 0)NR5R6、卤素、5 或 6-元 内酯、C1-C8烷基、C2-Cs烯基、C2-Cs炔基、芳基、葡糖基，其中所述5或6-元内酯、C「Cs烷基、 C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、葡糖基视情况经一或多个选自NR5R6、0R5、0C( = 0)R7、C( = 0) 0R5、C( = 0)R5、C( = 0)NR5R6、CfC8烷基、C2-cs烯基、C2-cs炔基、C3-(；环烷基及C「心卤烷 基所取代；
[0012] 1?5及R6各自独立地为氢或CfCs烷基；
[0013]馬为C「Cs烷基、OR5或NR5R6;
[0014]m为 1-12;及
[0015]n为1-12;或其医药上可接受的盐、代谢物、溶剂或前药。
[0016] 文献并入
[0017] 本文中所有公开案、专利、专利申请案均以相同的程度并入本文中，犹如各独立公 开案、专利或专利申请案是特定地且单独地被指定并入文中。
【附图说明】
[0018] 图1例示A组及B组肝细胞HE染色切片的代表显微照片。
[0019] 图2例示A组及B组肝细胞天郎星红染色切片的代表显微照片。
[0020] 图3例示A组及B组肝细胞第三型胶原蛋白免疫染色切片的代表显微照片。
[0021] 图4显示A组及B组全血葡萄糖浓度（mg/dL)。
[0022] 图5显示A组及B组三酸甘油脂（TG)的浓度（mg/dL)。
[0023] 图6及7分别显示A组及B组血浆AST及血浆ALT的浓度（U/dL)。
[0024] 图8例示A组及B组肝细胞HE染色切片的代表显微照片。
[0025] 图9例示A组及B组肝细胞天郎星红染色切片的代表显微照片。
[0026] 图10例示A组及B组肝细胞第三型胶原蛋白免疫染色切片的代表显微照片。
[0027] 图11显示A组及B组全血葡萄糖浓度（mg/dL)。
[0028] 图12显示A组及B组三酸甘油脂（TG)的浓度（mg/dL)。
[0029] 图13及14分别显示A组及B组血浆AST及血浆ALT的浓度（U/dL)。
[0030] 图15例示A组至C组肝细胞HE染色切片的代表显微照片。
[0031] 图16例示A组至C组肝细胞天郎星红染色切片的代表显微照片。
[0032] 图17例示A组至C组肝细胞第三型胶原蛋白免疫染色切片的代表显微照片。
【具体实施方式】
[0033] 在某些实例态样中，本发明惊奇地发现本文所述的环己烯酮化合物有效地治疗、 抑制及/或预防脂肪肝疾病。
[0034] 术语"一"或"一个"是指本文中文法上所指目标为一或大于一（即，最少是一）。
[0035]术语"治疗"或"疗法"表示减少患者经验脂肪肝疾病的症状的频率、程度、严重性 及/或持续时间。
[0036] 术语"预防"表示抑制、降低风险、降低起始或消除与脂肪肝疾病相关的症状。
[0037] 术语"医药上可接受的盐"是指保留游离碱基的生物有效性及特性的盐类，且其经 由与诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、苹果酸、马 来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸及其类似物的无机酸或有机酸反应而得。
[0038] 术语"有效量"意指本文所述化合物有效治疗、抑制及/或预防脂肪肝疾病的量。 例如，本文所述化合物的有效量减少脂肪细胞数量；减小肝脏大小；抑制（即减缓至部份程 度或较佳者停止）脂肪细胞浸润；抑制（即减缓至少至部分程度及较佳者停止）发炎现象 (肝炎）、结瘢（肝硬化）或坏死；及/或减轻与所述疾病相关之一或多种症状的程度。
[0039] 植物与蕈类乃发展新颖、天然衍生的治疗癌症药剂的极有价值的来源。牛樟芝 (Antrodia camphorata)亦称樟芝、牛樟燕，红樟芝等，其属于无折菌目、多孔菌科之一种终 年蕈类。它是台湾固有性品种，生长在牛樟树干腐朽心材的内壁。牛樟树分布有限且不被 允许砍伐，使得生长在野生牛樟树内的樟芝更为罕见。樟芝的价格非常昂贵，因为樟芝只在 六月至十月间生长，其生长速度非常地缓慢。传统上将樟芝用作食物、酒精、药物中毒的解 药及腹泻、腹痛、高血压、皮肤痒及肝癌等中国疗法。三帖类乃樟芝多种成份中最被研究的 其中一种成份。
[0040]US7, 385, 088涉及一种新颖化合物及其用途，其特别关于分离自樟芝萃取物的 安卓奎诺尔B(AntroquinonolB)及安卓奎诺尔C(AntroquinonolC)，其有效抑制特定癌 细胞的生长。US7, 342, 137提供环己烯酮化合物及其用于抑制肿瘤生长的用途，其为分 离并纯化自樟芝的一种萃取物，特定为4-羟基-2, 3-二甲氧基-6-甲基-5- (3, 7, 11-三 甲基-2, 6, 10-十二碳三烯）-2-环己烯酮。此外，化合物4-羟基-2, 3-二甲氧基-6-甲 基-5-(3, 7, 11-三甲基-2, 6, 10-十二碳三烯）-2-环己烯酮的数种用法业已被发展。US 7, 411，003揭示4-羟基-2, 3-二甲氧基-6-甲基-5-(3, 7, 11-三甲基-2, 6, 10-十二碳三 烯）-2-环己烯酮于抑制HBV的用途。US7, 456, 225揭示4-羟基-2, 3-二甲氧基-6-甲 基-5-(3, 7, 11-三甲基-2, 6, 10-十二碳三烯）-2-环己烯酮于保护肝脏的用途，例如减缓 由化学药剂所导致的肝脏损伤及纤维化，并降低丙胺酸转胺酶（ALT)及天门冬胺酸转胺酶 (AST)的血清浓度。US7, 468, 392揭示4-羟基-2, 3-二甲氧基-6-甲基-5-(3, 7, 11-三 甲基-2, 6, 10-十二碳三烯）-2-环己烯酮于推迟疲劳的用途。US7, 501，454有关4-羟 基-2, 3-二甲氧基-6-甲基-5- (3, 7, 11-三甲基-2, 6, 10-十二碳三烯）-2-环己烯 酮于治疗自体免疫疾病的用途。US8,236,860提供4-羟基-2,3-二甲氧基-6-甲 基-5-(3, 7, 11-三甲基-2, 6, 10-十二碳三烯）-2-环己烯酮于抑制胰脏癌细胞存活的用 途。US20110060055、US20110060056、US20110060057、US20110060058及US20110060059分 别揭示4-羟基-2, 3-二甲氧基-6-甲基-5- (3, 7, 11-三甲基-2, 6, 10-十二碳三烯）-2-环 己烯酮于抑制淋巴癌、胃癌、皮肤癌、卵巢癌及膀胱癌细胞的用途。
[0041] 然而，未有任何前案教示或建议前述环己烯酮化合物可用于治疗及/或预防脂肪 肝疾病，特别是NAFLD。
[0042] 因此，本发明提供一种对有需要患者治疗、抑制及/或预防脂肪肝疾病的方法，其 包括投予所述患者有效量的式（I)环己烯酮化合物：
[0043]
[0044] 其中
[0045] X及Y各自独立地为氧、NR5或硫；
[0046] R为氢或C( = 0)C1-C8烷基；
[0047] R1,RjR3各自独立地为氢、甲基或（CH2)ni-CH3;
[0048] R4SNR5R6、0R5、0C( = 0)R7、C( = 0)0R5、C( = 0)R5、C( = 0)NR5R6、卤素、5 或 6-元 内酯、C1-C8烷基、C 2-Cs烯基、C 2-Cs炔