一种左乙拉西坦的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种药物的制备方法，具体涉及一种制备左己拉西坦的方法。
【背景技术】
[0002] 左己拉西坦（Ievetiracetam)是比利时UCB公司研制的第二代己醜胆碱受体激动 剂，化学名称为（S)-2-(2-氧代-1-化咯焼）了醜胺，临床上用于预防和治疗局限性及继发 性全身性癒痛。该药抗癒痛作用显著，药动学接近理想状态，安全性好，与其他抗癒痛药物 无药物相互作用，临床上广泛使用，市场需求高。左己拉西坦的结构式如下：
目前，左己拉西坦的制备方法，已经有大量文献报道。归纳起来，大致分为两种；一种是W(S)-2-氨基了醜胺盐酸盐或其衍生物为起始原料，与4-氯了醜氯经缩合、环合反应制备 幼口CN101550099,CN101550100,US4943639,CN102702063,CN102675181，CN102558012)。
[0003] 另一种是用手性a-苯己胺拆分外消旋的左己拉西坦酸，得到（S)-左己拉西坦 酸，然后经醋化、氨解制备巧日〔化01333180，肥4696943)。随着（3)-2-氨基了醜胺盐酸盐 的商业化，第一种制备方法技术优势更加突出，成本更加低廉(不涉及第二种制备方法的拆 分)。
[0004] W上文献报道的制备方法，都存在着对生产或产品质量或环境不利的因素：如手 性a-苯己胺拆分制备左己拉西坦的方法，拆分质量和拆分收率均不理想，要得到光学纯 度合格的产品，需多次拆分和多次精制；又如W(s)-2-氨基了醜胺盐酸盐或其衍生物为起 始原料的制备方法，该方法虽然避免了复杂的拆分方法，但所用的4-氯了醜氯价格较高， 受环境因素影响较大，不稳定，不利于储存与运输，并且制备4-氯了醜氯往往需用到高危 险、高毒、高污染的氯代试剂(光气或氯化亚讽)，同时还产生大量酸性气体。为适应市场对 左己拉西坦的需求，我们提出了一条成本低、生产简便、操作安全、环境友好的左己拉西坦 制备方法。
【发明内容】
[0005] 本发明针对W上现有技术中存在的缺陷，提供一条成本低、生产简便、操作安全、 环境友好的左己拉西坦的合成方法。
[0006] 本发明的技术构思如下： 随着（s)-2-氨基了醜胺盐酸盐的商业化，与手性a-苯己胺拆分外消旋左己拉西坦 酸制备左己拉西坦方法相比较，W(S)-2-氨基了醜胺盐酸盐或其衍生物为起始原料经与 4-氯了醜氯经缩合、环合反应制备左己拉西坦的方法呈现出更多的技术优势和成本优势 (不涉及手性拆分)。但该制备方法的一个主要缺陷在于所用试剂4-氯了醜氯。该试剂价格 较高，受环境因素影响较大，不稳定，不利于储存与运输，并且制备4-氯了醜氯往往需用到 高危险、高毒、高污染的氯代试剂(光气或氯化亚讽)，同时制备过程中产生大量酸性气体。
[0007] 本发明人W此为技术构思切入点，旨在避免氯代试剂的应用，设计出如下合成路 线：
该路线直接W(s)-2-氨基了醜胺和1，4-了内醋为起始原料，经氨解开环、酸催化脱水 环合两步反应制备得到左己拉西坦。
[0008] 该路线的难点在于；化合物III经酸催化环合脱水反应制备左己拉西坦。该步反 应理论上副反应较多；如分子间的脱水成離，分子内消除得帰姪等。经本发明人大量试验 探索发现，控制反应温度能很好的控制该步反应的反应效果一醇分子间脱水成離一般需 13(TC左右的高温，分子内消除成帰姪则需更高的温度15(TC(W上)。
[0009] 根据上述构思，本发明的技术方案如下： (1) 在质子溶剂中，（S)-2-氨基了醜胺盐酸盐（I)与1，4-了内醋（II)在碱存在下氨 解开环得到相应的醜胺（S) -N- (1-氨基-1-氧代-2- 了基）-4-居基了醜胺（III);
(2) 步骤（1)所得醜胺在溶剂甲苯或二甲苯中，用酸催化脱水环合得到左己拉西坦。
[0010]步骤（1)中质子溶剂为Cl4直链或支链脂肪醇；碱为碱金属或碱±金属的碳酸盐、 碳酸氨盐、氨氧化物或则有机叔胺等，优选为碳酸氨钢、碳酸氨钟、碳酸钢、碳酸钟、氨氧化 钢、氨氧化钟、醋酸钟、H己胺、二异丙基己胺或化巧。
[0011] 步骤（1)中化合物I和II的投料摩尔比为1:0. 5-1:2,优选为1:1-1:1. 2。步骤 (1)中所用碱的投料量优选为化合物I的等摩尔量。
[0012] 步骤（1)中氨解开环反应的反应温度为50-15(TC，优选为70-12(TC。
[0013] 步骤（2)中酸为硫酸或多聚磯酸，酸的投料量为化合物III的5-10%摩尔量；环合 反应温度为70-13(TC，优选为SO-Iicrc。
[0014] 本发明产生的有益效果：所用起始物料价格低廉、环境友好；反应过程简单，不需 反复手性拆分；反应步骤少，节能环保。
[0015] W下通过实施例继续对本发明进行说明，根据本领域普通技术知识和惯用手段做 出的各种替换或组合，均应包括在本发明的范围内。 具体实施例 [001引 实施例1 (1) (S) -N-(1-氨基-1-氧代-2- 了基）-4-居基了醜胺（III)的合成 将（S)-2-氨基了醜胺盐酸盐（I)(20g，144. 4mmol)、碳酸氨钢（12g，144. 4mmol)加入己 醇200血中，升温至78°C回流反应比，然后加入1，4-了内醋（II)(13. 7g，158.Smmol)，保温 反应化。降至室温，抽滤除去无机盐，滤液浓缩至原体积的1/4,室温揽拌析晶比，抽滤，烘 干得（S) -N-(1-氨基-1-氧代-2- 了基）-4-居基了醜胺（III)24. 5g，摩尔收率90%。HPLC 法测含量 97. 2%，手性纯度 99. 5% ;MS[M+田（m/z) : 189. 1 ;MS[M+Na] (m/z) : 211. 1 ;1H-NMR (400MHz,CDCI3,D2O) 5 ： 0.96 (t, /=7. 5Hz, 3H), 1.85-1.92 (m, 2H), 2. 05-2. 10 (m, 2H), 2. 4-2. 45 (m, 2H), 3. 60a，/=6. 4Hz, 2H), 4. 45 (q，/=6. 9Hz,IH)。
[0017] (2)左己拉西坦的合成 将（S) -N- (1-氨基-1-氧代-2-了基）-4-居基了醜胺（III)(20g，106. 4mmol)加入甲苯 200mL中，加入浓硫酸Ig,升温至9(TC反应化。冷却至室温，抽滤，烘干得左己拉西坦11. 7g， 摩尔收率 65%。HPLC法测含量 99. 5%，手性纯度 99.8% ;MS[M+田（m/z) : 171. 1 ;MS[M+Na] (m/ Z) :193. 2;Ih-NMR(400MHz,CDCI3，）5 : 〇. 91 (t,/ =7. 5Hz, 3H)，1. 66-1. 73 (m, 1H)， 1.95-2. 09 (m, 3H), 2. 40-2. 47 (m, 2H), 3. 40-3. 46 (m, 2H), 4.46 (dd, /=8. 7Hz, 7.0 Hz,IH)，5. 62 化r,IH)，6. 37 化r,IH)。
[001引 实施例2 (1) (S) -N-(1-氨基-1-氧代-2- 了基）-4-居基了醜胺（III)的合成 将（s)-2-氨基了醜胺盐酸盐（I) (20g，144.4mmol)、H己胺a4.6g，144.4mmol)加入 正了醇200血中，升温至118°C回流反应比，然后加入1, 4- 了内醋（11)(11. 2g，130mmol)， 保温反应地。降至室温，抽滤除去盐，滤液浓缩至原体积的1/4,室温揽拌析晶比，抽滤，烘 干得（S) -N-(1-氨基-1-氧代-2- 了基）-4-居基了醜胺（III)21. 5g，摩尔收率88%。HPLC 法测含量95. 8%，手性纯度99. 0%。
[0019] (2)左己拉西坦的合成 将（S)-N-Q-氨基-1-氧代-2-了基）-4-居基了醜胺（III) (20g，106. 4mmol)加入 甲苯200mL中，加入多聚磯酸Ig，升温至Iicrc反应2h。冷却至室温，抽滤，烘干得左己拉西 坦10. 5g，摩尔收率58%。HPLC法测含量99. 0%，手性纯度99. 1〇/〇。
[0020] 实施例3 (1) (S) -N-(1-氨基-1-氧代-2- 了基）-4-居基了醜胺（III)的合成 将似-2-氨基了醜胺盐酸盐（1)(20邑，144.4臟〇1)、氨氧化钢（5.8邑，144.4臟〇1)加入 甲醇200血中，升温至65°C回流反应比，然后加入1，4- 了内醋（II) (24.Sg, 288.Smmol), 保温反应化。降至室温，抽滤除去无机盐，滤液浓缩至原体积的1/4,室温揽拌析晶比，抽 滤，烘干得（S) -N- (1-氨基-1-氧代-2- 了基）-4-居基了醜胺（III) 25g，摩尔收率92%。 HPLC法测含量98. 5%，手性纯度99. 6%。
[0021] (2)左己拉西坦的合成 将（S)-N-Q-氨基-1-氧代-2-了基）-4-居基了醜胺（III) (20g，106. 4mmol)加入 二甲苯200血中，加入浓硫酸0.Sg,升温至10(TC反应3h。冷却至室温，抽滤，烘干得左己拉 西坦10. 7g，摩尔收率59%。HPLC法测含量99. 2%，手性纯度99. 3%。
[0〇2引 实施例4一实施例7 (巧-N-(1-氨基-1-氧代-2- 了基）-4-居基了醜胺（III)的合成
实施例8-实施例10 左己拉西坦的合成
【主权项】
1. 一种左乙拉西坦的制备方法，包括如下步骤： (1)在质子溶剂中，（s)-2-氨基丁酰胺盐酸盐（I)与1，4_ 丁内酯（II)在碱存在下氨 解开环得到相应的酰胺（S)-N-(1-氨基-1-氧代-2- 丁基）-4-羟基丁酰胺（III);步骤（1)所得酰胺在溶剂甲苯或二甲苯中，用酸催化脱水环合得到左乙拉西坦。2. 根据权利要求1所述方法，其特征在于：步骤（1)中质子溶剂为q 4直链或支链脂肪 醇。3. 根据权利要求1所述方法，其特征在于：步骤（1)中碱为碱金属或碱土金属的碳酸 盐、碳酸氢盐、氢氧化物或则有机叔胺等，优选为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧 化钠、氢氧化钾、三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶。4. 根据权利要求1所述方法，其特征在于：步骤（1)中化合物I和II的投料摩尔比为 1:0. 5-1:2,优选为 1:1-1:1. 2。5. 根据权利要求1所述方法，其特征在于：步骤（1)中所用碱的投料量优选为化合物I 的等摩尔量。6. 根据权利要求1所述方法，其特征在于：步骤（1)中氨解开环反应的反应温度为 50-150°C，优选为 70-120°C。7. 根据权利要求1所述方法，其特征在于：步骤（2)中酸为硫酸或多聚磷酸。8. 根据权利要求1所述方法，其特征在于：步骤（2)中酸的投料量为化合物III的 5-10%摩尔量。9. 根据权利要求1所述方法，其特征在于：步骤（2)中环合反应温度为70-130°C，优选 为 80-1KTC。
【专利摘要】本发明公开了一种制备左乙拉西坦的方法，该方法以(s)-2-氨基丁酰胺和1,4-丁内酯为起始原料，经氨解开环、酸催化脱水环合两步反应制备得到左乙拉西坦。该方法所用起始物料价格低廉、环境友好；所得产品收率高，光学纯度高；反应过程简单，不需反复手性拆分。本发明提供的制备左乙拉西坦的方法为药物左乙拉西坦的制备和生产提供了一种新的选择。
【IPC分类】C07D207/27
【公开号】CN105272897
【申请号】CN201410241691
【发明人】刘军
【申请人】重庆圣华曦药业股份有限公司, 重庆汇智药物研究院有限公司
【公开日】2016年1月27日
【申请日】2014年6月3日