双芳基烯烷酸类化合物及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及双芳基帰焼酸类化合物及其制 备方法和用途。
【背景技术】
[0002] 抗菌药物是指具有抑菌或杀菌活性的药物，主要分为八大类；目-内醜胺类、氨基 糖巧类，四环素类，氣哇诺丽类，叶酸途径抑制剂类，氯霉素，糖肤类和大环内醋类。抗菌药 物的作用机制包括：抑制细菌细胞壁合成类抗菌药，抑制蛋白质合成类抗菌药，抗叶酸代谢 类抗菌药，影响胞浆膜通透性类抗菌药，抑制DNA或RNA合成类抗菌药。
[0003] 抗菌药物的研究自1935年引入礙胺、上世纪40年代初始用青霉素后，迅即发现 一大批重要抗生素，继而出现半合成与合成抗菌药物。近年来，抗菌药物方面的研究取得 了一些新的进展，包括对抗菌药物不同结构类型的研究及机制的研究。总体来说，抗菌药物 经80余年发展，由于大量抗菌药的广发使用，使得细菌对很多种抗菌药产生抗药性的问题 普遍存在。因此，当今抗菌药物的研究目标已经逐步从针对各种敏感细菌转向针对耐药细 菌。
【发明内容】
[0004]本发明的目的在于提供一种对敏感菌株和耐药菌株都具有较强的抑制活性的双 芳基帰焼酸类化合物及其制备方法和用途。
[0005] 本发明的第一方面，提供一种式I化合物或其药学上可接受的盐，
[0006]
[0007] 式中，*表示式I化合物的构型为Z型或E型；
[0008]叫为 0、1、2 或 3;
[0009]m为 0、1、2、3、4 或 5;
[0010] Ri为H、Cl~Ce直链或支链烷基、Cl~Ce直链或支链全氣烷基或
[0011] 各Rz独立地为Cl~Ce直链或支链烷基、Cl~Ce直链或支链全氣烷基、H、因素、氯 基、居基、氨基、硝基、
[001引 町为
[001引其中，
[0014] 各叫独立地为0、1、2或3 ;
[0015] 各Re独立地取代或未取代的Ce-Ci。芳基、或取代或未取代的C3-C1。杂芳基；其中， 所述杂芳基为巧喃基、化咯基、喔吩基、嗯哇基、咪哇基、喔哇基、化巧基、嚼巧基、哇哇晰基、 哇晰基、异哇晰基或剛巧基；所述取代是指单取代、二取代、H取代或四取代，各取代独立地 具有选自下组的取代基：Cl~Ce直链或支链烷基、Cl~Ce直链或支链因代烷基、Cs~Cs环
烷基、因素、氯基、居基、硝基、 NRyRs、苯基或取代苯基，所述取代苯基 ( 是指苯基上具有选自下组的1-4个取代基；因素、氯基、居基、氨基、硝基、Cl~C4烷基、Cl~Ca因代烷基和Cl~Ca烷氧基；
[0016] 各Ra独立地为Cl~C4直链或支链烷基；
[0017] 各Y独立地为0或S;
[0018]Rs、咕、Rs独立地为H、Cl~Ca直链或支链烷基、或苯基取代的Cl~Ca直链烷基或 支链烷基。
[001引在另一优选例中，m为1或2 ;
[0020] 各Rz独立地为Cl~Ce直链或支链烷基、Cl~Ce直链或支链全氣烷基、因素、氯基、 居基、氨基或硝基。
[0021] 在另一优选例中，Ri为H。
[0022] 在另一优选例中，各Re独立地取代或未取代的Ce-CiD芳基、或取代或未取代的 Q-C"杂芳基；
[0023] 其中，所述杂芳基为巧喃基、化咯基、化巧基、嚼巧基、哇晰基或异哇晰基；
[0024] 所述取代是指单取代、二取代或H取代，各取代独立地具有选自下组的取代基： Cl~Ce直链或支链烷基、。~Cs直链或支链全氣烷基、C4~C,环烷基、因素、氯基、居基、 硝基、?^日NRyRs、苯基或取代苯基，所述取代苯基是指苯基上具有选自下组的1-3个取代 基；因素、居基、氨基、硝基、Cl~Ca烷基和Cl~Ca烷氧基；
[00巧]咕、Rs独立地为H、或Cl~Ca直链或支链烷基；
[0026] 各Ra独立地为Cl~Ca直链或支链烷基。
[0027] 在另一优选例中，*表示式I化合物的构型为Z型或E型；
[002引Di为1 ;m为1 ;Ri为H化为因素；
[0029] Rs为
[0030] 其中，各ri2独立地为1或2;
[0031] 各Re独立地为取代或未取代的Ce芳基、取代或未取代的。。芳基、或取代或未取代 的哇晰基；
[0032] 所述取代是指单取代或二取代，各取代独立地具有选自下组的取代基；Cs~Ce直 链或支链烷基、。~Cs直链或支链全氣烷基、Ca~Ce环烷基、因素、硝基、
NR,Rs、苯 基或取代苯基，所述取代苯基是指苯基上具有选自下组的1-2个取代基；因素、Cl~C4烷基 和Cl~Ca烷氧基；
[0033] Ra独立地为Cl~Ca直链或支链烷基；
[0034] 咕、Rs独立地为H、Cl~Ca直链或支链烷基。
[0035] 所述因素为F、C1、化或I，较佳地为F、Cl或化。
[0036] 在另一优选例中，各Re独立地为4-氯苯基、4-硝基苯基、4-氨基苯基、3-硝 基-4-氯苯基、3-氨基-4-氯苯基、4-己醜氨基苯基、4-氣苯基、3-硝基苯基、4-叔了基 苯基、4-H氣甲基苯基、4-叔戊基苯基、4-环己基苯基、4-联苯基、蔡基-2-、5-二甲氨基 蔡基-1-、哇晰-8-、4-(4-氣苯基）苯基、4-(4-氯苯基）苯基、4-(4-甲基苯基）苯基、或 4-(4-甲氧基苯基）苯基。
[0037] 在另一优选例中，所述式I化合物为似-Al~似-A54、狂)-Al~狂)-A54、 巧)-Bl~巧)-B9中的任一个。
[0038] 在另一优选例中，所述药学上可接受的盐是指式I化合物与选自下组的酸形成的 盐；氨氣酸、盐酸、氨漠酸、磯酸、己酸、草酸、硫酸、甲礙酸、水杨酸、H氣甲礙酸、蔡礙酸、马 来酸、巧樣酸、醋酸、酒石酸、玻巧酸、酢浆草酸、苹果酸、谷氨酸。
[0039] 本发明的第二方面，提供第一方面所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，包 括W下步骤：
[0041] (a)式X2化合物与式X4化合物反应生成式X5化合物；
[0042] 化）式X5化合物在盐酸水溶液中回流反应得到式X6化合物；
[004引 （C)式X6化合物与ReCOCl或ReSOzCl反应生成式X7化合物；
[0044] (d)式X7化合物与化sPBr(邸2)3(邸2)niCOORi反应生成式I化合物，
[004引各式中，山、Rz、m、R3、rii、*和Ri的定义如权利要求1-6任一项中所述。
[0046] 在另一优选例中，所述方法具有W下一个或多个特征：
[0047] (I)在有机溶剂中，在催化剂存在下，式X2化合物与式X4化合物；
[0048] (2)所述盐酸水溶液的浓度为4-IOmol/L;
[004引做在有机溶剂中，在碱作用下，式X6化合物与ReCOCl或ReSOzCl反应；
[0050](4)在有机溶剂中，在碱作用下，式X7化合物与化sPBr畑2)3畑2)niCOORi反应。
[0051] 在另一优选例中，所述有机溶剂为二硫化碳、二氯甲焼、四氨巧喃、己醇、甲醇、二 氯亚讽苯、甲苯、二甲苯、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯己焼、己離、N，N-二甲基甲醜胺或二甲 基亚讽中的一种或两种W上的组合。
[0052] 在另一优选例中，所述催化剂选自；AICI3、化〇2、化化、SnCl4、BFs或H氣甲礙酸 铅中的一种或两种W上的组合。
[0053] 在另一优选例中，所述碱选自：叔了醇钟、叔了醇钢、甲醇钢、己醇钢、蔡钟、DBU、二 异丙基己基胺、正了基裡、仲了基裡、叔了基裡、环己基裡、甲基裡、异丙基裡、2-喔吩裡、甲 基裡、二甲娃基甲基裡、双（二甲基娃基）氨基裡、双（二甲基娃基）氨基钢、双（二甲基娃 基）氨基钟中的至少一种或两种W上的组合。
[0054] 本发明的第H方面，提供一种药物组合物，包含：
[00巧](a)如第一方面所述的式I化合物或其药学上可接受的盐；和
[0056] 化）药学上可接受的载体。
[0057] 本发明的第四方面，提供第一方面所述的式I化合物或其药学上可接受的盐或如 第H方面所述的药物组合物的用途，用于制备抗菌药物。
[0058] 在另一优选例中，所述抗菌药物是抗敏感菌药物或抗耐药菌药物。
[0059] 在另一优选例中，所述抗菌是指抗金黄色葡萄球菌。
[0060] 在另一优选例中，所述金黄色葡萄球菌选自；Staphylococ州Saureus化wman strain、Staphylococcusaureus-NRSl(日本）、Staphylococcusaureus-NRS70 (日本）、 Staphylococ州Saureus-NRSlOO(美国）、Staphylococ州Saureus-NRSlOS(法国）、 Staphylococ州Saureus-NRS27l(英国）、Staphylococ州Saureus-服663 (中国）。
[0061] 本发明的第五方面，提供一种降低细菌致病性或毒性的方法，包括步骤：
[0062] 将细菌与第一方面所述的式I化合物或其药学上可接受的盐或第H方面所述的 药物组合物进行接触，从而降低细菌致病性或毒性。
[0063] 在另一优选例中，所述的方法是非治疗性的方法。
[0064] 在另一优选例中，所述的方法是治疗性的方法。
[0065] 本发明的第六方面，提供一种抗菌方法，向所需要的对象施用安全有效量的第一 方面所述的式I化合物或其药学上可接受的盐或第H方面所述的药物组合物；或
[0066] 向环境中施用抑菌有效量的第一方面所述的式I化合物或其药学上可接受的盐 或如第H方面所述的药物组合物。
[0067] 在另一优选例中，所述需要的对象包括体外培养的细胞、人或非人哺乳动物，较佳 地，为人、小鼠或大鼠。
[0068] 本发明的第走方面，提供一种用于治疗细菌感染的方法，包括W下步骤：向被细菌 感染的对象施与安全有效量的第一方面所述的式I化合物或其药学上可接受的盐或如第 H方面的药物组合物。
[0069] 在另一优选例中所述药物或药物组合物与细菌接触并作用一段时间，从而降低细 菌的致病性和/或毒性。
[0070] 在另一优选例中，向所述对象施与的方式没有特别的限制，包括但不限于口服，注 射，吸入，局部使用。
[0071] 本发明中，"安全有效量"指的是：活性成分（式I化合物）的量足W明显改善病 情，而不至于产生严重的副作用。
[0072] 本发明选取金黄色葡萄球菌敏感菌株（Staphylococcusaureus化wman)及耐药 菌株（Staphylococ州SaureusNRS1，NRS70,NRS100,NRS108,NRS271，服663)进行了抗菌 活性测试，结果表明，本发明化合物对敏感菌株和耐药菌株都具有抑制活性。
[0073] 应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文（如实施例）中具 体描述的各技术特征之间都可W互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在 此不再一一累述。
【具体实施方式】
[0074] 本申请的发明人经过广泛而深入地研究，首次意外研发出一种新型结构的 6, 6-双芳基取代-5-己帰酸类化合物，结构如式I所示，选取金黄色葡萄球菌敏感菌株 (Staphylococ州Saureus化wman)及耐药菌株（Staphylococ州SaureusNRSl,NRS70, NRS100，NRS108，NRS271，HS663)进行了抗菌活性测试，结果表明，本发明化合物对敏感菌株 和耐药菌株都具有抑制活性。在此基础上，完成了本发明。
[00巧]式I化合物及其制备方法
[0076] 本发明的式I化合物或其药学上可接受的盐，结构如下所示，
[0077]
[007引其中，*、Ri、R2、Rs、Di和m的定义如前所述。
[0079] 本发明中，通式I结构的6, 6-双芳基取代-5-己帰酸类化合物A~B类及其中间 体Ml~M78的制备方法，具体合成策略如下：
[0080]
[008。 式中，R2、Re、叫為的含义与前文所述相同。
[0082] 具体包括如下步骤：
[0083] 1)冰浴下，将醋酸酢缓慢加入盛有苯己胺或苯丙胺与化巧的烧瓶中，烧瓶上端置 一回流冷凝管及干燥管，逐步升温至IOOC反应2小时。冷却，用己酸己醋稀释，4mol/L盐 酸水溶液、饱和化Cl溶液分别洗涂，无水M拆〇4干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析分离得到 无色液体N- (2-苯己基）-己醜胺/N- (3-苯丙基）-己醜胺（中间体M1-M2)。
[0084] 2)将氯化亚讽缓慢加入盛有各种取代苯甲酸的烧瓶中，烧瓶上端置一回流冷凝管 及干燥管，逐步升温回流反应4小时，冷却，加压蒸傭除去剩余的氯化亚讽，残余的液体即 取代苯甲醜氯（中间体M3-M5)。
[00财扣充分揽拌下，分别将AlCls缓慢加入盛有中间体M3-M5的二硫化碳溶液的烧瓶 中，揽拌反应10分钟，然后分别将中间体M1-M2缓慢加入上述体系中，烧瓶上端置一回流 冷凝管及干燥管，逐步升温回流反应2小时，TLC监测反应进程。反应完全后，冷却，将反应 液倒入一盛有冰水混合物的烧杯中，然后己酸己醋萃取，饱和化Cl溶液洗涂，无水M拆04干 燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析分离得到无色液体中间体M6-M11。
[008引4)分别将中间体M6-M11溶于6mol/L的盐酸水溶液中，升温回流反应过夜，TLC监 测原料反应完全，冷却，减压蒸傭除去溶剂得灰白色固体（中间体M12-M17)。
[0087] 5)室温下，分别将中间体M12-M17加入二氯甲焼溶液中，然后往体系中缓慢加 入H当量的H己胺，揽拌反应5分钟，再向体系中加入对应的礙醜氯或甲醜氯，继续反应 2小时，TLC监测反应完全。直接用硅胶吸附法进行柱层析分离获得白色固体（中间体 M18-M78)。
[0088] 6)-4(TC、氮气保护下，分别将双H甲娃基氨基裡的正己焼溶液缓慢地滴入装有 4-駿了基H苯基漠化麟、THF的H颈烧瓶中，反应30分钟。然后分别将中间体M18-M78的 THF溶液缓慢地滴入上述体系中反应，滴加完毕后，继续反应2小时。反应用冰水浑灭，用 4M盐酸溶液调节体系的抑=5. 0,然后用己酸己醋萃取，饱和化Cl溶液洗涂，无水MgS〇4 干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析分离分别得到浅黄色固体狂/E)-Al~狂/E)-A54及狂/ 巧-Bl~狂/E)-B9。
[008引应用
[0090] 本发明的式I化合物，可W用于制备抗菌药物；较佳地用于制备抑制金黄色葡萄 球菌的药物。
[0091] 所述抗金黄色葡萄球菌为抗敏感的金黄色葡萄球菌或抗耐药的金黄色葡萄球菌。
[0092] 所述金黄色葡萄球菌选自；Staphylococ州Saureus化wmanstrain、Staphylococ州Saureus-NRSl(日本）、Staphylococ州Saureus-NRS70 (日本）、 Staphylococ州Saureus-NRSlOO(美国）、Staphylococ州Saureus-NRSlOS(法国）、 Staphylococ州Saureus-NRS27l(英国）、Staphylococ州Saureus-服663 (中国）。
[0093] 药物组合物
[0094] 本发明的药物组合物，包含式I化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分；W 及药学上可接受的载体。
[0095] 通常，药物组合物含有l-2000mg活性成分/剂，更佳地，含有10-200mg活性成分 /剂。较佳地，所述的"一剂"为一个药片。
[0096] "药学上可接受的载体"指的是；一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质， 它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。"相容性"在此指的是组合 物中各组份能和本发明的活性成分W及它们之间相互渗和，而不明显降低活性成分的药 效。药学上可W接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物（如駿甲基纤维素钢、己基纤维 素钢、纤维素己酸醋等）、明胶、滑石、固体润滑剂（如硬脂酸、硬脂酸镇）、硫酸巧、植物油 (如豆油、芝麻油、花生油、橄揽油等）、多元醇（如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等）、乳化剂 (如吐温? )、润湿剂（如十二烷基硫酸钢）、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无 热原水等。
[0097] 在另一优选例中，本发明式I化合物可与大分子化合物或高分子通过非键合作用 形成复合物。在另一优选例中，本发明式I化合物作为小分子还可通过化学键与大分子化 合物或高分子相连接。所述大分子化合物可W是生物大分子如高聚糖、蛋白、核酸、多肤等。
[0098] 本发明的活性成分或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包 括（但并不限于）：口服、瘤内、直肠、肠胃外（静脉内、肌肉内或皮下）等。
[0099] 用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。
[0100] 在送些固体剂型中，活性成分与至少一种常规惰性赋形剂（或载体）混合，如巧樣 酸钢或磯酸二巧，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、藏糖、葡萄糖、 甘露醇和娃酸；化）粘合剂，例如，居甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚己帰基化咯焼丽、藏糖和 阿拉伯胶；(C)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸巧、马铃墓淀粉或木墓淀 粉、藻酸、某些复合娃酸盐、和碳酸钢；（e)缓溶剂，例如石蜡；（f)吸收加速剂，例如，季胺化 合物；（g)润湿剂，例如錄蜡醇和单硬脂酸甘油醋；化）吸附剂，例如，高岭± ;和（i)润滑 剂，例如，滑石、硬脂酸巧、硬脂酸镇、固体聚己二醇、十二烷基硫酸钢，或其混合物。胶囊剂、 片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
[0101] 所述的固体剂型还可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它 们可包含不透明剂，并且，送种组合物中活性成分的释放可W延迟的方式在消化道内的某 一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。
[0102] 用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或町剂。 除了活性成分外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶 剂和乳化剂，例知，己醇、异丙醇、碳酸己醋、己酸己醋、丙二醇、1,3-了二醇、二甲基甲醜胺 W及油，特别是棉巧油、花生油、玉米胚油、橄揽油、藍麻油和芝麻油或送些物质的混合物 等。除了送些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫 味剂和香料。
[0103] 除了活性成分外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，己氧基化异十八焼醇、聚氧己帰山 梨醇和脱水山梨醇醋、微晶纤维素、甲醇铅和琼脂或送些物质的混合物等。
[0104] 用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、 悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和 非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、己醇、多元醇及其适宜的混合物。
[0105] 本发明化合物可W单独给药，或者与其他治疗药物联合给药。
[0106] 使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物 (如人），其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药 剂量通常为1~2000mg，优选20~500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状 况等因素，送些都是熟练医师技能范围之内的。
[0107] 本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可W任意组合。本案说明书所掲示 的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所掲示的各个特征，可W被任何提供相同、 均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所掲示的特征仅为均等或相似特 征的一般性例子。
[010引本发明的有益之处在于：
[0109] (1)本发明提供了具有新型结构的6, 6-双芳基取代-5-己帰酸类化合物。
[0110] (2)本发明提供了 6, 6-双芳基取代-5-己帰酸类化合物的制备方法，制备工艺简 洁，生产成本低。
[0111] (3)本发明首次发现6, 6-双芳基取代-5-己帰酸类化合物的新用途，可W用于制 备抗菌药物，特别是用于制备抗金黄色葡萄球菌的药物。
[0112] 下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，送些实施例仅用于说明本发明 而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条 件如Sambrook等人，分子克隆；实验室手册（NewYork=ColdSpringHarborL油oratory Press, 1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和 份数按重量计算。
[0113] 除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意 义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文 中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
[0114] 实施例1
[011引N-(2-苯己基）-己醜胺（Ml)的合成
[0116]
[0117] 冰浴下，将醋酸酢（5. 4mL，57. 5mmol)缓慢加入盛有6. 24mL苯己胺巧0.Ommol)与 4. 6血化巧（57. 5mmol)的烧瓶中，烧瓶上端置一回流冷凝管及干燥管，逐步升温至IOCTC 反应2小时。冷却，用己酸己醋稀释，4mol/L盐酸水溶液、饱和化Cl溶液分别洗涂，无水 M拆〇4干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析分离巧tOAc/石油離=1/1，v/v)得到无色液体 Ml(8. 08g,产率 99 % )。电NMR(400MHz,CDCls) 5 7. 40-7. 13 (m, 5H)，5. 70 (br, 1H)，3. 60-3. 41 (m, 2H)，2. 83 (t,J= 6. 7Hz, 2H)，1. 95 (d,J=日.5Hz, 3H).
[om] 实施例2
[0119] N- (3-苯丙基）-己醜胺（M2)的合成
[0120]
[0121] 将反应原料替换为苯丙胺，操作同Ml的制备。产率99%。咱NMR(400MHz，CDCls) 5 7. 31-7. 28 (m, 2H) , 7. 20 (t,J= 7. 9Hz, 3H) , 5. 73 (br, 1H) , 3. 29 (dd,J= 13. 3, 6. 7Hz, 2H)，2. 67 (t,J= 7. 7Hz, 2H)，I. 95 (s, 3H)，I. 90-1. 80 (m, 2H).
[0122] 实施例3
[0123] 3-氣苯甲醜氯（M3)的合成
[0124]
[012引将5. 0血氯化亚讽缓慢加入盛有3-氣苯甲酸（1. 4g，10.Ommol)的烧瓶中，烧瓶上 端置一回流冷凝管及干燥管，逐步升温回流反应4小时，冷却，加压蒸傭除去剩余的氯化亚 讽，残余的液体即化巧-3-甲醜氯M3。
[0126] 3-氯苯甲醜氯（M4)的合成
[0127]
[0128] 将反应原料3-氣苯甲酸替换为3-氯苯甲酸与氯化亚讽反应，操作同M3的制备。
[0129] 3-漠苯甲醜氯（M5)的合成
[0130]
[0131] 将反应原料3-氣苯甲酸替换为3-漠苯甲酸与氯化亚讽反应，操作同M3的制备。
[0132] 实施例4
[0133] N-巧-[4-(3-氣苯甲醜基）苯基]己基]己醜胺（M6)的合成
[0134]
[013引充分揽拌下，将AlCl3(800mg, 6mmol)缓慢加入盛有M3(380mg, 2. 4mmol)的二硫化 碳溶液巧.OmL)的烧瓶中，揽拌反应10分钟，然后将Ml(326mg，2.Ommol)缓慢加入上述体 系中，烧瓶上端置一回流冷凝管及干燥管，逐步升温回流反应2小时，TLC监测反应进程。反 应完全后，冷却，将反应液倒入一盛有冰水混合物的烧杯中，然后己酸己醋萃取，饱和化Cl 溶液洗涂，无水M拆04干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析分离巧tOAc/石油離=1/3,v/v) 得到无色液体M6(525mg,产率92%)。古醒3(4001化，〔0(：13) 5 7.72-7.62(111，2巧，7.51-7. 43 (m, 1H)，7. 39 (dd,J= 7. 0, 5.8Hz, 2H)，7. 31-7. 17 (m, 3H)，6. 13 (br, 1H)，3. 45 (dd,J= 12.8,6.IHz, 2H), 2. 83 (t,J= 7.IHz, 2H),I.88(d,J= 2.IHz, 3H).
[0136] 实施例5
[0137] N-巧-[4-(3-氯苯甲醜基）苯基]己基]己醜胺（M7)的合成 [013 引
[0139] 将反应原料替换为Ml与M4反应，操作同M6的制备。产率=96 %。Ih 醒R(400MHz,CDCI3) 5 7. 82-7. 74 (m, 3H)，7. 68-7.66(m, 1H)，7. 60-7. 57 (m, 1H)，7. 45 (t, J= 7.細z，lH)，7. 35(d，J=8. 2Hz，2H)，5. 62 化r，lH)，3. 64-3. 51(m，2H)，2. 94(t，J= 7.IHz, 2H),I. 98 (s, 3H).
[0140] 实施例6
[0141] N-巧-[4-(3-漠苯甲醜基）苯基]己基]己醜胺（M8)的合成
[0142]
[0143] 将反应原料替换为Ml与M5反应，操作同M6的制备。产率=97 %。古 NMR(400MHz，CDCI3) 5 7. 91 (t,J= 1. 7Hz, 1H)，7. 79-7.66(m, 4H)，7. 43-7. 31 (m, 4H)，5. 77 化 r, 1H), 3. 56 (dd,J= 13. 2,6. 9Hz, 2H), 2. 93 (t,J= 7.IHz, 2H),I. 97 (s, 3H).
[0144] 实施例7
[0145] N-巧-[4-(3-氣苯甲醜基）苯基]丙基]己醜胺（M9)的合成
[0146]
[0147] 将反应原料替换为M2与M3反应，操作同M6的制备。产率=87 %。古 NMR(400MHz,CDCI3) 5 8. 24-7. 91 (m, 1H), 7. 74-7. 61 (m, 3H), 7. 28-6. 82 (m, 4H), 6. 09 (br,IH ),3. 38-3. 12 (m, 2H), 2. 64-2. 55 (m, 2H), 1. 95 (s, 3H), 1. 84-1. 79 (m, 2H).
[014引 实施例8
[0149] N-巧-[4-(3-氯苯甲醜基）苯基]丙基]己醜胺（MlO)的合成
[0150]
[OW] 将反应原料替换为M2与M4反应，操作同M6的制备。产率=98 %。Ih NMR(400MHz,CDCI3) 5 7. 77-7. 73 (m, 3H) , 7. 66 (d,J= 7. 6Hz,IH), 7. 57 (d,J= 8.OHz,IH)，7. 44 (t,J= 7.細z,IH)，7. 33 (d,J= 7.細z, 2H)，5. 66 (br,IH)，3. 33 (s, 2H)，2. 7 6 (t,J= 7. 2Hz, 2H)，2. 00 (s, 3H)，I. 95-1. 78 (m, 2H).
[0152] 实施例9
[0153] N-巧-[4-(3-漠苯甲醜基）苯基]丙基]己醜胺（Mil)的合成
[0154]
[01巧]将反应原料替换为M2与M5反应，操作同M6的制备。产率=95 %。古NMR(400MHz,CDCI3) 5 7. 76-7. 66 (m, 4H), 7. 42-7. 30 (m, 4H), 6.Ol(br, 1H), 3. 37 (s, 2H), 2. 7 7 扣J= 7. 2Hz, 2H)，2. 21(S,3H)，2. 06-1. 85 (m, 2H).
[0156] 实施例10
[0157] 2-[4-(3-漠苯甲醜基）苯基]苯己胺盐酸盐（M14)的合成 [015 引
[0159] 将中间体M8化92mg，2mm〇U溶于6mol/L的盐酸水溶液中，升温回流反应 过夜，TLC监测原料反应完全，冷却，减压蒸傭除去溶剂得灰色固体M14(682mg，产 率100%)。111匪尺（40(^化，0150-(16) 5 8.24化'，2出，7.99化'，1出，7.90((1，1 = 7. 9Hz，lH)，7. 84(s，lH)，7. 71(t，J= 8. 3Hz，3H)，7. 54(t，J= 7. 8Hz，lH)，7. 48(d，J= 8. OHz, 2H)，3. 09 (s, 2H)，3. 03 (d,J= 9. 2Hz, 2H).
[0160] 实施例11
[0161] 3-[4-(3-氯苯甲醜基）苯基]苯丙胺盐酸盐（M16)的合成
[0162]
[0163] 将反应原料替换为M10,操作同M14的制备。产率=100 %。古 NMR(400MHz，DMSO-de) 5 8. 07 化r, 3H)，7. 78-7. 69 (m, 4H)，7. 66 化J= 7. 7Hz, 1H)，7. 60 扣J =7. 7Hz, 1H)，7. 44 化J= 8.IHz, 2H)，2. 90-2. 68 (m, 4H)，2. 03-1. 81 (m, 2H).
[0164] 实施例12
[0165] 3-[4-(3-漠苯甲醜基）苯基]苯丙胺盐酸盐（M17)的合成
[0166]<