一种环保简便制备泰瑞米特的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种泰瑞米特的制备方法。
【背景技术】
[0002] 泰瑞米特灯erifIunomide)，化学名；N- (4-H氣甲基苯）-2-氯基-3-居基-2- 了 帰醜胺，结构如式I所示，来氣米特的活性代谢物，是一种二氨乳清酸脱氨酶值HODH)抑制 剂。泰瑞米特由赛诺菲-安万特公司开发，与2012年9月获得FDA批准上市，适应症为多 发性硬化症，商品名AubagiOo
[0003]
[0004] 泰瑞米特的合成主要有两条路线：
[0005] (1)W对H氣甲基苯胺为起始原料，与氯己酸反应制得醜胺，再由醜胺进一步与 CH3CO-基团反应制得泰瑞米特。专利W00056703、W09954286、US2004186173、US2004085383 等专利都采用送个思路进行了合成泰瑞米特。
[0007] (2)W来氣米特为起始原料，碱性条件下异嗯哇开环得泰瑞米特。US9424095和 US5728721中提及用甲醇为反应溶剂，在均相体系下加入氨氧化钢溶液，完成开环反应。
[0008] 在上述两条主要的合成路线中，（1)所采用的工艺，所用催化剂价格较贵，原料己 醜氯稳定性差。并且反应需要在低温、严格无水的条件下进行。工业化生产成本高。（2)采 用甲醇为反应溶剂，也需低温条件反应。反应结束后用大量的水冲洗，有机溶剂和水的混合 物形成大量的废弃液，增加了工业废弃物的后处理成本。
【发明内容】
[0009] 本发明的目的在于提供一种泰瑞米特的制备方法，避免使用有机溶剂。
[0010] 本发明的第一方面，提供一种泰瑞米特的制备方法，所述制备方法W来氣米特为 原料，经开环反应、酸化反应后制备泰瑞米特，其中，所述开环反应在碱的水溶液中进行。
[0011] 在另一优选例中，所述方法还包括将酸化反应后制得的泰瑞米特经重结晶制得纯 品泰瑞米特的步骤。
[0012] 在另一优选例中，所述碱为氨氧化钢、氨氧化钟。
[0013] 在另一优选例中，所述来氣米特与所述碱的水溶液的重量比为1:15-1:35。
[0014] 在另一优选例中，所述碱的水溶液的浓度为0. 3-0. 7mol/L。
[0015] 在另一优选例中，所述开环反应的温度为15-5(TC。
[0016] 在另一优选例中，所述开环反应的温度为25-35C。
[0017] 在另一优选例中，所述酸化反应中采用的酸化剂为盐酸、硫酸、硝酸中的一种或两 种W上的组合。
[0018] 在另一优选例中，所述来氣米特与所述酸化反应中采用的酸化剂重量比为 1:0.8-1:2。
[001引在另一优选例中，所述重结晶采用的溶剂为己醇、甲醇、己酸己醋和己酸甲醋中的 一种或两种W上的混合溶液。
[0020] 在另一优选例中，所述泰瑞米特与所述重结晶采用的溶剂的重量比为1 ; 15-1:20。
[0021] 本发明采用非均相反应合成泰瑞米特，将来氣米特悬浮在碱溶液中，反应结束后， 加入酸进行酸化得泰瑞米特粗品，收率90-98%，纯度可达到99%W上。粗品再经重结晶得 泰瑞米特纯品，纯度达99. 8 %。
[0022] 本发明的制备方法，反应步骤短，反应过程中避免使用有机溶剂，成本低，环境友 好，易于工业化生产，是一种环保、便捷的制备方法。
[0023] 应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文（如实施例）中具 体描述的各技术特征之间都可W互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在 此不再一一累述。
【具体实施方式】
[0024] 本申请的发明人经过广泛而深入地研究，首次意外研发出一种新型的泰瑞米特的 新方法，在碱的水溶液中进行非均相反应，避免使用有机溶剂，可WW高的收率得到高纯度 的泰瑞米特，成本低，环境友好，易于工业化生产，在此基础上，完成了本发明。
[00巧]泰瑞米特制备方法
[0026] 本发明的泰瑞米特的制备方法，W来氣米特为原料，经开环反应、酸化反应后制备 泰瑞米特，其中，所述开环反应在碱的水溶液中进行。
[0027] 所述开环反应的时间为1. 5-4虹，较佳地为2-化r。
[0028] 所述方法还包括将酸化反应后制得的泰瑞米特经重结晶制得纯品泰瑞米特的步 骤。
[0029] 所述碱为氨氧化钢、氨氧化钟。
[0030] 所述来氣米特与所述碱的水溶液的重量比为1:15-1:35。
[0031] 所述来氣米特与所述碱的水溶液的重量比为1:20-1:30。
[0032] 所述碱的水溶液的浓度为0. 3-0. 7mol/L。
[0033] 所述碱的水溶液的浓度为0. 4-0. 6mol/l，较佳地为0. 5mol/L〇
[0034] 所述开环反应的温度为15-5(TC。
[0035] 所述开环反应的温度为25-35C。
[0036] 所述酸化反应中采用的酸化剂为盐酸、硫酸、硝酸中的一种或两种W上的组合。
[0037] 所述来氣米特与所述酸化反应中采用的酸化剂重量比为1:0. 8-1:2。
[0038] 所述来氣米特与所述酸化反应中采用的酸化剂重量比为1:1. 1-1:1. 5。
[0039] 所述重结晶采用的溶剂为己醇、甲醇、己酸己醋和己酸甲醋中的一种或两种W上 的混合溶液。
[0040] 所述重结晶采用的溶剂为己醇和己酸己醋的混合溶液，或者为己酸己醋。
[0041] 所述泰瑞米特与所述重结晶采用的溶剂的重量比为1 :15-1:20。
[0042] 所述泰瑞米特与所述重结晶采用的溶剂的重量比为1:16-1:18。
[0043] 本发明提供的泰瑞米特的制备方法，合成路线如下：
[0045] 在本发明的一优选例中，制备方法包括W下步骤：来氣米特在碱的水溶液中发生 开环反应后经酸化反应得到泰瑞米特；较佳地还包括经重结晶制得纯品泰瑞米特的步骤。
[0046] 在开环反应中，来氣米特悬浮在碱的水溶液中，揽拌下反应至溶液澄明，TLC检测 反应终点。反应温度为15-5(TC，较佳地反应温度为25-35C。开环反应时间为1. 5-4虹，较 佳地反应时间为2-化r。
[0047] 优选的碱为氨氧化钢，氨氧化钢溶液的浓度为0. 3-0. 7mol/L，较佳浓度为 0.5mol/L。
[004引来氣米特与碱的水溶液的重量比为=1:15-1:35,较佳为1:20-1:30。
[0049] 在酸化反应中，首先过滤掉开环反应后的不溶物，过滤液加酸进行酸化。
[0050] 酸化反应采用的酸化剂选自盐酸，硫酸，硝酸等无机酸。最优的为盐酸。
[0051] 来氣米特与盐酸的比例为1 ;0. 8-1:2。最优的比例为；1:1. 1-1:1. 5。
[0052] 经酸化后，泰瑞米特收率达到90-98 %，纯度可达到99 %。
[0053] 在重结晶步骤，所用重结晶溶剂选自：己醇、甲醇、己酸己醋，己酸甲醋，或其中两 种溶剂的混合物。最优为己酸己醋，或己酸己醋和己醇的混合物。泰瑞米特和重结晶溶剂 的比例为1 :15-1:20。最优的比例为1:16-1:18。
[0054] 经酸化、干燥后得到泰瑞米特粗品，重结晶后得到纯品泰瑞米特，纯度达99.8% W 上。经检验合格后，即可用于制剂生产。
[0055] 本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可W任意组合。本案说明书所掲示 的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所掲示的各个特征，可W被任何提供相同、 均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所掲示的特征仅为均等或相似特 征的一般性例子。
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