一种高纯度4-氟苯甲酰基乙腈的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学合成技术领域，具体是一种高纯度4-氣苯甲醜基己腊的制 备方法。
【背景技术】
[0002] 4-氣苯甲醜基己腊，分子式；C9册FN0,结构式如下：
[0003]
[0004] 4-氣苯甲醜基己腊作为治疗精神分裂症的布南色林、预防和治疗必脑血管疾病、 老年痴呆、高血脂症等病症的杂环并化巧类化合物等多种药物的中间体，其制备方法也成 为人类关注的焦点之一。
[0005]
[0006] 专利W02003076405XN102030707等相关文献资料公开了 4-氣苯甲醜基己腊的一 种合成方法（Scheme1)，并且送种方法是最受关注的合成方法。但送种方法合成出来的产 品会含有约0. 5%的4-甲氧基苯甲醜基己腊和约0. 5%的苯甲醜基己腊，由于送两种副产 物和4-氣苯甲醜基己腊的性质极为相似，很难用重结晶或柱分离等常用手段把它们除掉， 并且它们的衍生物在药物的标准中必须小于0. 1%，因此送种合成方法对于来合成作为药 物中间体的4-氣苯甲醜基己腊来说明显是有缺陷的。
[0007]Scheme1 ：
[0008]
[0009]CN1872859发表了另外一种合成4-氣苯甲醜基己腊的方法（Scheme2)。此方法 用氨基钢做碱，在室温下用己腊和对氣苯甲酸甲醋进行反应制备4-氣苯甲醜基己腊，此方 法会生成大量杂质，不仅收率较低，且难W纯化。
[0010]Scheme2 ：
[0011]
[0012] 4-氣苯甲醜基己腊作为一个多种药物不可避免的中间体，其制备方法应该符合的 最基本的标准是：易纯化，能高收率的得到高纯度的产品。
【发明内容】
[0013] 本发明的目的是为了解决现有技术中的不足，提供一种高纯度4-氣苯甲醜基己 腊的制备方法。
[0014] 本发明包括的制备方法，W碱金属作为碱，己腊作为溶剂，己腊和4 -氣苯甲酸甲 醋反应合成4 -氣苯甲醜基己腊。
[0015] 优选的，所述的溶剂还可W是己腊和无水離的混合液。
[0016] 优选的，所述的碱金属包括钟、钢、裡。
[0017] 优选的，所述的離包括甲離、己離、二正丙離、异丙離、四氨巧喃或2 -甲基四氨巧 喃。
[001引优选的，所述的无水離与己腊的比例是0~4:1。
[0019] 优选的，所述的反应温度范围是-3(TC~OC。
[0020] 优选的，所述的碱与4 -氣苯甲酸甲醋的摩尔比是1.05~1. 1:1。
[0021] 本发明是制备4 -氣苯甲醜基己腊的方法，可W避免与产品性质极其相似的杂质 4-甲氧基苯甲醜基己腊和苯甲醜基己腊的产生，并且纯化方式简单，收率可达到93%W 上，产品纯度达到99%W上。本发明的方法容易工业化，又能高收率的得到高纯度产品。
【具体实施方式】
[0022] 为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面对本发明的具体实 施方式做详细的说明，使本发明上述及其它目的、特征和特点将更加清晰。在此，W下实施 例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
[0023] 实施例1;
[0024]将无水四氨巧喃（100血）加到500血的H口瓶中，加入钢（3. 14g)，在氮气保护下， 冷却至-3(TC，滴加己腊（25血)，温度不超过0°C，滴加完毕，在-30~OC下，钢反应完全， 滴加4 -氣苯甲酸甲醋（20g)的四氨巧喃巧0血）溶液，温度在-30~0°C之间，滴加完毕， 反应在此温度范围中继续反应，TLC板监测，原料反应完全，滴加甲醇（20mL)浑灭反应，温 度不超过〇°C，浑灭完全，用IN盐酸调PH值至7,分液，水相用己酸己醋萃取，有机相用饱和 食盐说洗涂，用无水硫酸钢干燥，减压浓缩干，用石油離打浆，得到20. 3g白色固体，HPLC: 99. 5%，不含有4-甲氧基苯甲醜基己腊和苯甲醜基己腊。实施例2:
[002引将己腊（IOOmL)加到250血的S口瓶中，将温度降至-30。在氮气保护下，分批 加入钢（3. 28g)，温度不超过0°C，钢反应完全，滴加4-氣苯甲酸甲醋（20g)的己腊巧0血） 溶液，温度在-30~0°C之间，滴加完毕，反应在此温度范围中继续反应，TLC板监测，原料 反应完全，滴加甲醇（20mL)浑灭反应，温度不超过0°C，浑灭完全，用IN盐酸调PH值至7， 分液，水相用己酸己醋萃取，有机相用饱和食盐说洗涂，用无水硫酸钢干燥，减压浓缩干，用 石油離打浆，得到20.Ig白色固体，HPLC;99. 3%，不含有4 -甲氧基苯甲醜基己腊和苯甲醜 基己腊。
[0026] 利用此合成方法制得4-氣苯甲醜基己腊，在反应中就可W控制不生成难W除掉 的杂质4 -甲氧基苯甲醜基己腊和苯甲醜基己腊，且操作简单，后处理方便，能够高收率的 得到高纯度的4 -氣苯甲醜基己腊。
[0027] 显然，上述说明中阐述了很多具体细节W便于充分理解本发明的技术方案。但是 W上描述仅是本发明的较佳实施例而已，本发明能够W很多不同于在此描述的其它方式来 实施，因此本发明不受上面公开的具体实施的限制。同时任何熟悉本领域技术人员在不脱 离本发明技术方案范围情况下，都可利用上述掲示的方法和技术内容对本发明技术方案做 出许多可能的变动和修饰，或修改为等同变化的等效实施例。凡是未脱离本发明技术方案 的内容，依据本发明的技术实质对W上实施例所做的任何简单修改、等同变化及修饰，均仍 属于本发明技术方案保护的范围内。
【主权项】
1. 一种高纯度4 -氟苯甲酰基乙腈的制备方法，其特征在于以碱金属作为碱，乙腈作为 溶剂，乙腈和4 -氟苯甲酸甲酯反应合成4 -氟苯甲酰基乙腈。2. 权利要求1所述的一种高纯度4 -氟苯甲酰基乙腈的制备方法，其特征在于所述的 溶剂还可以是乙腈和无水醚的混合液。3. 权利要求1所述的一种高纯度4 -氟苯甲酰基乙腈的制备方法，其特征在于所述的 碱金属包括钾、钠、锂。4. 权利要求2所述的一种高纯度4 -氟苯甲酰基乙腈的制备方法，其特征在于所述的 醚包括甲醚、乙醚、二正丙醚、异丙醚、四氢呋喃或2 -甲基四氢呋喃。5. 权利要求2所述的一种高纯度4 -氟苯甲酰基乙腈的制备方法，其特征在于所述的 无水醚与乙腈的比例是0~4:1。6. 权利要求1所述的一种高纯度4 -氟苯甲酰基乙腈的制备方法，其特征在于所述的 反应温度范围是-30°C~0°C。7. 权利要求1所述的一种高纯度4 -氟苯甲酰基乙腈的制备方法，其特征在于所述的 碱与4 -氟苯甲酸甲酯的摩尔比是1. 05~1. 1:1。
【专利摘要】本发明属于药物化学合成技术领域，具体是一种高纯度4‐氟苯甲酰基乙腈的制备方法。本发明的制备方法，以碱金属作为碱，乙腈作为溶剂，乙腈和4‐氟苯甲酸甲酯反应合成4‐氟苯甲酰基乙腈。所述的溶剂还可以是乙腈和无水醚的混合液。本发明的制备方法，可以避免与产品性质极其相似的杂质4‐甲氧基苯甲酰基乙腈和苯甲酰基乙腈的产生，并且纯化方式简单，收率可达到93％以上，产品纯度达到99％以上。本发明的方法容易工业化，又能高收率的得到高纯度产品。因此，本发明的制备方法实用性强，适合在相关技术领域推广应用。
【IPC分类】C07C255/40, C07C253/30
【公开号】CN105272883
【申请号】CN201410525652
【发明人】罗建中
【申请人】天津市科莱博瑞科技有限公司
【公开日】2016年1月27日
【申请日】2014年10月8日