专利名称：一种2,3,4,5-四氟苯甲酰氯的化学合成方法
技术领域：
本发明涉及一种2,3,4,5-四氟苯曱酰氯的化学合成方法。
(二)
背景技术：
2,3,4,5-四氟苯曱酰氯是用于合成化学原料药物的重要中间体，如 用它生产氧氟沙星或左旋氧氟沙星。
在本发明给出之前，现有技术中2，3，4，5-四氟苯曱酰氯的化学合 成方法多-是以2,3,4,5-四氟苯甲酸和氯化亚砜氯代制备得到。如 US4777253提出的用2,3,4,5-四氟苯甲酸14.5g和氯化亚砜152ml在 微量DMF催化下回流反应4h制得。上述工艺尾气中含大量窒息性 的二氧化硫(国家环保对大气严格控制的六个指标之一 )，处理困难， 目前主要采用碱吸收制备亚硫酸钠和氯化钠的混合物，但市场销售存 在较大问题，而且，由于用碱吸收后为水溶液，必须浓缩后才能得到 亚硫酸钠和氯化钠的混合物，生产过程能耗很大，生产成本较高。同 时由于反应过程中二氧化硫往往是集中释放，很难完全吸收。我国企 业釆用氯化亚砜法必然面临停产的命运，另外氯化亚砜的运输和使用 受到严格控制，对反应设备密封性要求高，投资也较大，同时原工艺 生产的产品含有微量二氧化硫气体，在储存过程产品中颜色容易变
黄，影响产品外观和质量。同时原工艺还有产品收率和纯度较低等问 题需要解决。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种工艺简单、生产安全可靠、
反应收率高、产品纯度好、成本低、三废小的2,3，4，5-四氟苯曱酰氯 的化学合成方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下 一种2,3,4,5-四氟苯曱酰氯的化学合成方法在有机胺催化剂作用 下，2，3,4,5-四氟苯曱酸与双(三氯曱基)碳酸酯在有机溶剂中于20 ~ IO(TC反应1 ~ 10h,后处理得到所述的2，3，4，5-四氟苯曱酰氯。其反应 方程式为
COCI +HCI+CO.
本发明所述的有机胺催化剂推荐含N-甲酰基团的叔胺或固相负 载的含N-曱酰基团的叔胺，优先选自下列之一N-曱酰-哌啶、N-曱 酰-吗啉、N,N-二曱基甲酰胺、式(I)所示的Merrifield树脂负载的l-N-哌咬基-4-曱醛，进一步优选Merrifield树脂负载的l-N-哌咬基國4國曱醛。
Merrifield Resin ( I )
本发明所述的有机溶剂为下列 一种或两种以上任意比例的混合 物甲苯、氯苯、2-甲基四氢呋喃、C1 C4的卣代烃，所述C1 C4 的卣代烃包括二氯曱烷、三氯曱烷、二氯乙烷等。优选有机溶剂为下 列一种或两种任意比例的混合物2-曱基四氢呋喃、二氯乙烷。
本发明推荐所述的2,3，4,5-四氟苯曱酸双(三氯曱基)碳酸酯 有机胺催化剂的投料物质的量比为1: 0.34-1.0: 0.01-0.2，优选为 1: 0.34 ~ 0.6: 0.01 ~ 0.10。
所述的有机溶剂的用量推荐为以2，3,4，5-四氟苯曱酸质量计为 0.5 ~ 5ml/g。
本发明所述的反应优选在40 ~ 80°C进行3 ~ 8小时，具体可根据 GC判断反应终点。
本发明所述的后处理可以采取如下方法反应完毕后，常压蒸去 溶剂，再减压蒸馏得到产品。如果是采用固相催化剂，则在反应完毕 后先过滤出固相催化剂(可以重复使用)，然后常压蒸去溶剂，再减 压蒸馏得到产品。
具体推荐所述的方法按照以下步骤进行按照2,3,4,5-四氟苯甲 酸双(三氯曱基)碳酸酯有机胺催化剂的物质的量比为1: 0.34 ~ 0.6: 0.01~0.10投料,加入有机溶剂的量为2，3,4,5-四氟苯曱酸质量 的0.5 ~ 3倍，所述的有机胺催化剂为Merrifield树脂负载的l-N-哌
咬基_4-曱醛，所述的有机溶剂为2-甲基四氢呋喃或二氯乙烷，升温 至40 8(TC下反应3 8小时，过滤去除催化剂，常压蒸去溶剂，减 压蒸馏即得2，3,4,5-四氟苯曱酰氯。
本发明与现有技术相比，其有益效果体现在
本发明以含N-曱酰基团的叔胺和固相负载的含N-甲酰基团的叔 胺作为催化剂、并以双(三氯甲基)碳酸酯替代氯化亚砜和2,3,4,5-四氟苯曱S臾反应制备2，3,4，5-四氟苯曱酰氯，反应条件温和，反应收 率高，生产安全可靠，三废小，并且所得产品具有纯度高、长时间储 存不变色等明显优点，尤其是以Merrifield树脂负载的l-N-哌咬基-4-甲醛作为催化剂时，所得产品纯度更高达99.5%，且固相催化剂可以 回收利用。
综上，本发明工艺路线先进，具有较大的实施价值和社会经济效益。
具体实施例方式
以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范 围不限于此 实施例1
投料物质的量比2,3,4，5-四氟苯甲酸双(三氯曱基)碳酸酯 催化剂为1: 0.34: 0.01，催化剂为Merrifield树脂负载的l-N-哌口定 基-4-曱醛，有机溶剂为氯仿，其用量为2,3,4,5-四氟苯曱酸质量的2倍。
在装有温度计、回流冷凝管和机械搅拌的250 mL三口烧瓶内， 加入2，3，4，5-四氟苯曱酸19.4g (lOOmmol)、双(三氯曱基)碳酸酯 10.1g ( 34mmo1 )、氯仿39ml和Merrifield树脂负载的l-N-哌咬基-4-曱醛0.94g ( lmmol)。加毕，升温至50。C,保温反应8h,反应完毕 后，过滤去除上述催化剂(可重复使用)，常压蒸去溶剂，再减压蒸 馏，真空度为6.3kpa，蒸馏收集85 86。C的馏分得2,3,4,5-四氟苯曱 酰氯17.5g, 产品收率82.5%,纯度99.5% ( GC )。 实施例2
投料物质的量比2,3,4,5-四氟苯曱酸双(三氯曱基)碳酸酯 催化剂为1: 0.5: 0.01， 2,3,4,5-四氟苯曱酸投料量为19.4g( lOOmmol)， 双(三氯曱基)碳酸酯投料量为14.9g (5Ommo1),催化剂为重复使 用的Merrifield树脂负载的1^-哌啶基-4-甲醛，其用量为0.94g (lmmol),有机溶剂为氯仿，其用量为2,3，4,5-四氟苯甲M:量的2 倍。
反应温度为回流温度，其它操作同实施例1,得2,3,4,5-四氟苯曱 酰氯18.5g,产品收率87.1%,纯度99.6% ( GC )。 实施例3
投料物质的量比2,3,4,5-四氟苯曱酸双(三氯甲基)碳酸酯 催化剂为1: 0.6: 0.02,催化剂为N,N-二曱基曱酰胺，有机溶剂为 2-曱基四氢呋喃，其用量为2,3,4,5-四氟苯曱酸质量的2倍。
在装有温度计、回流冷凝管和机械搅拌的250 mL三口烧瓶内， 加入2,3,4,5-四氟苯曱酸19.4g (lOOmmol)、双(三氯曱基)碳酸酯 17.8g (60mmol)、 2-曱基四氢呋喃39ml和N,N-二曱基曱酰胺0.15g (2mmo1)。加毕，升温至60-65°C，保温反应4h，反应完毕后，常 压蒸去溶剂，再减压蒸馏，真空度为6.3kpa,蒸馏收集85 86。C的 馏分得19.6g,产品收率92.1%,纯度98.6% (GC )。 实施例4
投料物质的量比2,3,4,5-四氟苯曱酸双(三氯甲基)碳酸酯 催化剂为1:0.38: 0.01 ，2,3,4，5-四氟苯曱酸投料量为19.4g( lOOmmol), 双(三氯曱基)碳酸酯投料量为11.3g (38mmo1),催化剂为N-曱酰-哌啶，其用量为O.lg (lmmol),有机溶剂为2-曱基四氢呋喃，其用 量为2,3,4,5-四氟苯曱酸质量的2倍。
反应温度为70~75°C，其它才乘作同实施例3，得2,3,4,5-四氟苯 曱酰氯19.2g，产品收率90.6%,纯度98.9% ( GC )。 实施例5
投料物质的量比2,3,4,5-四氟苯曱酸双(三氯曱基)碳酸酯 催化剂为1:0.38: 0.02,2,3，4，5-四氟苯曱酸投料量为19.4g( lOOmmol )， 双(三氯曱基)碳酸酯投料量为11.3g (38mmo1),催化剂为N-曱酰-吗啉，其用量为0.2g(2mmo1),有机溶剂为1,2-二氯乙烷，其用量 为2,3,4,5-四氟苯甲酸质量的3倍。
反应温度为75~80°C，其它操作同实施例3，得2,3,4,5-四氟苯 曱酰氯19.9g,产品收率93.5%,纯度98.8% ( GC )。 实施例6
投料物质的量比2，3,4，5-四氟苯曱酸双(三氯曱基)碳酸酯
催化剂为1: 0.34: 0.05,2,3，4，5-四氟苯曱酸投料量为19.4g( lOOmmol )， 双(三氯曱基)碳酸酯投料量为10.1g(34mmo1)，催化剂为Merrifield 树脂负载的l-N-哌咬基-4-曱醛，其用量为4.7g (5mmo1),有机溶剂 为二氯曱烷，其用量为2,3,4,5-四氟苯曱S吏质量的2倍。
反应温度为40-45°C,其它l喿作同实施例l,得2,3,4,5-四氟苯曱 酰氯19.6g,产品收率92.1%,纯度99.6% (GC )。 实施例7
投料物质的量比2，3,4,5-四氟苯曱酸双(三氯曱基)碳酸酯 催化剂为1: 0.6: 0.1, 2,3,4,5-四氟苯曱酸投料量为19.4g( lOOmmol )， 双(三氯曱基)碳酸酯招:料量为17.8g (60mmo1),催化剂为N,N-二 曱基曱酰胺，其用量为0.7g ( lOmmol)，有机溶剂为1,2-二氯乙烷， 其用量为2，3，4，5-四氟苯甲酸质量的0.5倍。
反应温度为回流温度，其它操作同实施例3得2,3,4,5-四氟苯甲 酰氯19.4g，产品收率91.5%，纯度98.9% ( GC )。 实施例8
投料物质的量比2,3，4,5-四氟苯曱酸双(三氯甲基)碳酸酯 催化剂为1: 1,0: 0.2, 2,3,4，5-四氟苯曱酸投料量为19.4g (lOOmmol )， 双(三氯曱基)碳酸酯投料量为29.7g (lOOmmol),催化剂为N,N-二曱基曱酰胺，其用量为1.8g (20mmo1)，有机溶剂为2-曱基四氢呋 喃，其用量为2,3,4,5-四氟苯曱酸质量的5倍。
反应温度为60-65°C,其它操作同实施例3，得2,3,4,5-四氟苯曱 酰氯18.7g,产品收率88.1%,纯度98.5% (GC )。
实施例9
投料物质的量比2，3，4,5-四氟苯曱酸双(三氯曱基)碳酸酯 催化剂为1: 1: 0.01, 2,3,4，5-四氟苯曱酸投料量为19.4g ( lOOmmol )， 双(三氯曱基)碳酸酯投料量为29.7g( lOOmmol )，催化剂为Merrifield 树脂负载的l-N-哌咬基-4-曱醛，其用量为0.94g( lmmol),有机溶剂 为2-甲基四氢呋喃，其用量为2,3,4,5-四氟苯曱酸质量的3倍。
反应温度为70-75°C,反应时间为4h，其它操作同实施例l,得 2,3,4,5-四氟苯曱酰氯19.7g,产品收率92.5%,纯度99.5 % ( GC )。 实施例10
投料物质的量比2,3，4,5-四氟苯曱酸双(三氯曱基)碳酸酯 催化剂为1: 0.6: 0.03， 2,3,4,5-四氟苯曱酸投料量为19.4g( lOOmmol), 双(三氯曱基)碳酸酯投料量为17.8g ( 60mmol),催化剂为Merrifield 树脂负载的l-N-哌咬基-4-甲醛，其用量为2.8g (3mmo1)，有机溶剂 为2-曱基四氢呋喃，其用量为2,3，4,5-四氟苯曱酸质量的2倍。
反应温度为60~65°C，其它操作同实施例1,得2,3,4,5-四氟苯 曱酰氯20.3g，产品收率95.5%，纯度98.6% ( GC )。 实翻11
投料物质的量比2,3,4,5-四氟苯曱酸双(三氯曱基)碳酸酯 催化剂为1: 0.4: 0.04, 2,3,4,5-四氟苯曱酸投料量为19.4g( lOOmmol)， 双(三氯甲基)碳酸酯投料量为11.9g(40mmo1),催化剂为Merrifield 树脂负载的l-N-哌咬基-4-曱醛，其用量为3.8g (4mmo1),有机溶剂 为二氯曱烷，其用量为2,3,4,5-四氟苯曱S臾质量的2倍。
反应温度为40-43°C，反应时间为8h,其它操:作同实施例l,得 2,3,4,5-四氟苯曱酰氯19.8g,产品收率93.1%,纯度99.5 % ( GC )。 实施例12
投料物质的量比2,3，4，5-四氟苯甲西臾双(三氯曱基)碳酸酯 催化剂为1:0.40: 0.06，2，3,4,5-四氟苯曱酸投料量为19.4g( lOOmmol), 双(三氯曱基)碳酸酯投料量为11.9g(40mmo1),催化剂为Merrifield 树脂负载的l-N-哌啶基-4-曱醛，其用量为5.6g (6mmo1),有机溶剂 为氯苯，其用量为2,3,4,5-四氟苯曱^:量的2倍。
反应温度为80~85°C,其它操作同实施例1,得2,3，4,5-四氟苯 曱酰氯20.1g，产品收率94.5%,纯度99.5% ( GC )。 实施例13
投料物质的量比2,3,4,5-四氟苯曱酸双(三氯甲基)碳酸酯 催化剂为1:0.34: 0.08,2,3,4,5-四氟苯曱酸投料量为19.4g( lOOmmol), 双(三氯曱基)碳酸酯投料量为10.1g(34mmo1)，催化剂为Merrifield 树脂负载的l-N-哌啶基-4-曱醛，其用量为7.5g (8mmo1),有机溶剂 为曱苯，其用量为2,3,4,5-四氟苯曱酸质量的3倍。
反应温度为70 ~ 75°C ，其它操作同实施例1,得2,3，4,5-四氟苯 甲酰氯19.4g，产品收率91.5%,纯度99.5% ( GC )。 实施例14
投料物质的量比2,3，4,5-四氟苯曱酸双(三氯曱基)碳酸酯 催化剂为1: 0.34: 0.1, 2,3,4,5-四氟苯曱酸投料量为19.4g( lOOmmol), 双(三氯曱基)碳酸酯投料量为lO.lg (34mmol)，催化剂为N, N-
二曱基甲酰胺，其用量为0.8g (lOmmol)，有机溶剂为二氯乙烷，其 用量为2，3,4,5-四氟苯曱酸质量的2.5倍。
反应温度为70~75°C,其它操作同实施例3，得2,3,4,5-四氟苯 曱酰氯19.8g,产品收率93.0%，纯度98.5% (GC )。 实施例15
投料物质的量比2,3,4,5-四氟苯曱酸双(三氯曱基)碳酸酯 催化剂为1: 1: 0.20, 2,3,4,5-四氟苯曱酸投料量为19.4g (lOOmmol )， 双(三氯曱基)碳酸酯投料量为29.7g ( lOOmmol),催化剂为N-曱酰 哌啶，其用量为2.4g(20mmo1)，有机溶剂为曱苯，其用量为2，3，4，5-四氟苯曱酸质量的5倍。
反应温度为85-90°C,其它操作同实施例3，得2,3,4,5-四氟苯曱 酰氯18.9g,产品收率89.0%，纯度98.5% (GC). 实施例16
投料物质的量比2,3,4,5-四氟苯曱酸双(三氯曱基)碳酸酯 催化剂为1: 1: 0.1, 2,3,4,5-四氟苯曱酸投料量为19.4g ( lOOmmol )， 双(三氯曱基)碳酸酯投料量为29.7g ( lOOmmol)，催化剂为N-曱酰 吗啉，其用量为1.2g ( lOmmol),有机溶剂为曱苯，其用量为2，3，4，5-四氟苯曱酸质量的3.5倍。
反应温度为95~ IO(TC，反应时间为l小时，其它操作同实施例 3,得2,3,4，5-四氟苯曱酰氯18.2g，产品收率85.6 % ，纯度98.6 % ( GC )。 实施例17
投料物质的量比2,3,4，5-四氟苯曱酸双(三氯曱基)碳酸酯催化剂为1: 1: 0.2, 2，3，4，5-四氟苯曱酸投料量为19.4g ( lOOmmol), 双(三氯曱基)碳酸酯投料量为29.7g (lOOmmol),催化剂为N，N-二曱基甲酰胺，其用量为2.9g (40mmol),有机溶剂为二氯曱烷，其 用量为2,3,4,5-四氟苯曱酸质量的3倍。
反应温度为20-25°C,反应时间为10小时，其它操作同实施例3, 得2,3,4,5隱四氟苯曱酰氯18.1g,产品收率85.1%,纯度98.8% ( GC )。
权利要求
1.一种2，3，4，5-四氟苯甲酰氯的化学合成方法，其特征在于所述的方法为:在有机胺催化剂作用下，2，3，4，5-四氟苯甲酸与双(三氯甲基)碳酸酯在有机溶剂中于20～100℃反应1～10h，后处理得到所述的2，3，4，5-四氟苯甲酰氯，所述的有机胺催化剂为含N-甲酰基团的叔胺或固相负载的含N-甲酰基团的叔胺，所述的有机溶剂为下列一种或两种以上任意比例的混合物:甲苯、氯苯、2-甲基四氢呋喃、C1～C4的卤代烃，所述的2，3，4，5-四氟苯甲酸:双(三氯甲基)碳酸酯:有机胺催化剂的投料物质的量比为1:0.34～1.0:0.01～0.2。
2、 如权利要求1所述的2，3，4,5-四氟苯曱酰氯的化学合成方法， 其特征在于所述的有机胺催化剂选自下列之一N-曱酰-哌啶、N-曱 酰-吗啉、N,N-二曱基曱酰胺、式(I)所示的Merrifield树脂负载的l-N-哌咬基-4-曱醛，<formula>formula see original document page 2</formula>Merrifield Resin (I) 。
3、 如权利要求2所述的2,3,4，5-四氟苯曱酰氯的化学合成方法， 其特征在于所述的有机胺催化剂为Merrifidd树脂负载的l-N-哌啶 基-4-曱酪。
4、 如权利要求1 3之一所述的2,3，4,5-四氟苯曱酰氯的化学合成 方法，其特征在于所述的2,3,4,5-四氟苯曱酸双(三氯曱基)碳酸 酯有机胺催化剂的投料物质的量比为1: 0.34-0.6: 0.01 ~ 0.10。
5、 如权利要求1 3之一所述的2,3,4,5-四氟苯曱酰氯的化学合成 方法，其特征在于所述的有机溶剂的用量以2,3,4，5-四氟苯曱酸质量 计为0.5 ~ 5ml/g。
6、 如权利要求5所述的2,3,4,5-四氟苯曱酰氯的化学合成方法， 其特征在于所述的有机溶剂为下列一种或两种任意比例的混合物2-曱基四氢呋喃、二氯乙烷。
7、 如权利要求1 3之一所述的2,3,4,5-四氟苯甲酰氯的化学合成 方法，其特征在于所述的反应在40 ~ 8(TC进行3 ~ 8小时。
8、 如权利要求1所述的2，3,4，5-四氟苯曱酰氯的化学合成方法， 其特征在于所述的方法按照以下步骤进行按照2，3,4，5-四氟苯甲酸 双(三氯曱基)碳酸酯有机胺催化剂的物质的量比为1: 0.34-0.6: 0.01-0.10投料，加入有机溶剂的量为2,3,4,5-四氟苯曱酸质量的 0.5 ~ 3倍，所述的有机胺催化剂为Merrifield树脂负载的l-N-哌咬基 -4-曱醛，所述的有机溶剂为2-曱基四氬呋喃或二氯乙烷，升温至40 ~ 80。C下反应3~8小时，过滤去除催化剂，常压蒸去溶剂，减压蒸馏 即得2,3,4,5-四氟苯甲酰氯。
全文摘要
本发明公开了一种2，3，4，5-四氟苯甲酰氯的化学合成方法，所述的方法为在有机胺催化剂作用下，2，3，4，5-四氟苯甲酸与双(三氯甲基)碳酸酯在有机溶剂中于20～100℃反应1～10h，后处理得到所述的2，3，4，5-四氟苯甲酰氯，所述的有机胺催化剂为含N-甲酰基团的叔胺或固相负载的含N-甲酰基团的叔胺。本发明反应条件温和，反应收率高，三废小，具有较大的实施价值和社会经济效益。
文档编号C07C63/10GK101372451SQ200810120449
公开日2009年2月25日 申请日期2008年9月4日 优先权日2008年9月4日
发明者灵 姜, 杨郭明, 超 王, 苏为科, 陈寅镐, 陈志卫 申请人:浙江工业大学;浙江中欣化工股份有限公司