专利名称：1, 2, 3-o-三乙酰基-5-脱氧-d-呋喃核糖的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种抗肿瘤药物关键中间体的合成方法，具体地说是一种1，2， 3-0-三乙酰基-5-脱氧-D-呋喃核糖的合成方法。
背景技术：
5-脱氧-D-核糖是核苷的重要组成物质，对遗传信息的表达有重要意义。以糖类为母核的抗癌药由于其作用的靶向性好、毒性低，在抗癌药物种占有重要地位。1，2， 3-0-三乙酰基-5-脱氧-D-呋喃核糖是合成该类抗癌药物的关键中间体。目前文献报道的合成该中间体的方法主要有①&iiram P.等人于2003年发表在Carbohydr. Res. 338， P303 上题为 Synthesis of 1, 2, 3-tri-0-acetyl-5-deoxy-D-ribofuranose from D-ribose的学术论文；②尤启冬等人发表在中国医药工业杂志，2008，39(11)，P804上题为卡培他滨的合成的研究论文；③田保河发表在防化研究，2004，1，P30上题为1，2， 3-三-0-乙酰基-5-脱氧-D-呋喃核糖的合成的研究论文。上述几种文献方法均是以核糖为原料，经丙叉保护、取代、还原、脱保护、乙酰化等步骤完成对目标化合物的合成。反应路线长、产品收率低、后处理复杂；另外，④朱仁发等人发表在安徽医药，2008，12 (1)，P11上题为1，2，3-0-三乙酰基-5-脱氧-D-呋喃核糖的合成工艺研究的研究论文和⑤王成举在名为“1，2，3-三-0-乙酰基-5-脱氧-D-核糖合成方法”，公开号为CN101012252，申请日为2007/1/30的专利中介绍了以肌苷为起始原料，经碘代、氢化、乙酰化、脱糖苷等反应完成对目标化合物的合成。此方法成本较高，氢化步骤存在安全隐患切后处理复杂，收率较低。
发明内容
本发明提供的合成方法旨在改进1，2，3-0-三乙酰基-5-脱氧-D-呋喃核糖的合成路线与生产工艺，降低成本，提高产品收率，提高了安全性，同时丰富有机合成方法学。本方案包含如下步骤
以肌苷为起始原料，首先在有机溶剂中肌苷与对甲苯磺酰氯反应制得5'-对甲苯磺酰基-6-羟基-9-β -D-嘌呤核苷(I)，然后在有机溶剂中，在硼氢化钠的作用下还原得 5'-脱氧-6-羟基-9-β -D-嘌呤核苷(II)，接着在有机溶剂中(II)与乙酐经酰化反应制备2，3-0- 二乙酰基-5-脱氧肌苷(III)，最后将(III)脱糖苷同时乙酰基化得目标产物1， 2，3-0-三乙酰基-5-脱氧-D-呋喃核糖。朱仁发等人发表在安徽医药，2008，12(1)，Ρ11上题为1，2，3_0_三乙酰基_5_脱氧-D-呋喃核糖的合成工艺研究的研究论文以及CN101012252中通过将肌苷与碘反应，然后以镍为催化剂，与氢气反应得到化合物(II)。本方案将通过将肌苷与对甲苯磺酰氯反应再硼氢化钠还原得到化合物(II)。避免了价格昂贵的碘代试剂的使用，大幅降低了生产成本；在还原步骤，采用温和安全的还原试剂硼氢化钠替代了雷尼镍，消除了制备过程中的安全隐患。更令人意想不到的是，通过本发明方案，化合物(II)的收率高，进而有效提高终产物的收率。为了达到更好的效果，由(III)得到目标产物的过程为将(III)在乙酐/乙酸混合液中，在强酸性条件下脱糖苷同时酰化制得目标产物1，2，3-0-三乙酰基-5-脱氧-D-呋喃核糖。避免了价格昂贵强酸性阳离子树脂的使用，大幅降低了生产成本，同时， 在实验过程中我们也意外发现，通过本方法由(III)得到目标产物的收率也有较大程度的提尚。很显然，从(III)得到目标产物的过程也可以依照CN101012252中公开的方法或朱仁发等人发表在安徽医药的方法来实现。前述1，2，3-0-三乙酰基-5-脱氧-D-呋喃核糖具体制备方法如下
化合物(I)的制备是将肌苷以N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，以三乙胺为缚酸剂，在0°C 下滴加对甲苯磺酰氯的二氯甲烷溶液；在0°C下反应广2h，升温至25 35°C，在此条件下反应5 7h。然后加入5%的亚硫酸钠溶液，搅拌3(T60min，分液，减压蒸除部分溶剂，冷冻结晶， 过滤，真空干燥得白色固体(I);肌苷与对甲苯磺酰氯和三乙胺的摩尔比分别为1:1.051. 1 和1:3 5。化合物(II)的制备是将化合物(I)以二甲亚砜为溶剂，加入10倍摩尔量的还原试剂硼氢化钠，在80°C 85°C条件下反应5、h ；然后将混合液倒入1%的乙酸溶液中，搅拌 3(T45min ；用氯仿进行萃取，洗涤，无水Na2SO4干燥，蒸除溶剂得化合物(II)。化合物(III)的制备是以二氯甲烷为溶剂，化合物(II)在三乙胺存在下与乙酐在50°C 60°C条件下反应3、h，反应结束后浓缩，过滤，干燥得白色固体化合物(III)。目标化合物的制备是将化合物(III)溶于乙酐/乙酸(v/v=2:l)的混合液中， 然后滴加浓硫酸，加热回流5、h，然后加入饱和碳酸氢钠，甲醇萃取，结晶，分离得白色晶体 1，2，3-0-三乙酰基-5-脱氧-D-呋喃核糖。合成路线图中，从(III)得到目标产物的过程也可以是依照CN101012252中的方案或朱仁发等人发表在安徽医药的方法来实现。1、本方法与已知方法相比，由肌苷制备化合物(II)收率高，由(III)得到目标产物的收率也很高，起到了意想不到的效果。2、本方法与已有方法相比，避免了价格昂贵的碘代试剂和强酸性阳离子树脂的使用，大幅降低了生产成本；在还原步骤，采用温和安全的还原试剂硼氢化钠替代了雷尼镍， 消除了制备过程中的安全隐患。3、本方法合成路线设计简单合理，原料价廉易得，操作工艺简便，反应条件温和， 产品收率高总收率，大幅降低了生产成本，适用于工业制备。
图1为本专利的合成路线图。
具体实施例方式实施例1
(1)中间体(I)的合成
将IOOg (0. 373mol)肌苷溶于550mL N, N-二甲基甲酰胺中，冷却至0°C，在此温度下加入Et3N 166mL (1. 189mol)，然后滴加75g (0. 392mol)对甲苯磺酰氯溶于200mL 二氯甲烷的溶液。滴毕，在0°C下反应lh，升温至30°C，在此条件下反应他。然后加入150mL 5%的亚硫酸钠溶液，搅拌30min，分液，用250mL 二氯甲烷萃取，减压蒸除一半溶剂，冷冻结晶， 过滤，真空干燥得白色固体，重结晶两次，合并得5 ‘-对甲苯磺酰基-6-羟基-9- β -D-嘌呤核苷(I) 146. 45g，收率93%。液相检测含量大于99%。(2)中间体(II)的合成
将42. 2g(0. Imol)化合物(I)溶于;MOmL 二甲亚砜中，冰浴条件下加入37. 9g( 1. Omol) 硼氢化钠，在80°C 85°C条件下反应5、h。然后将混合液倒入1%的乙酸溶液中，搅拌 30min。用氯仿萃取(3X250ml)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(3X500ml)，有机相用无水 Na2SO4干燥，蒸除溶剂得化合物(II) 23. 2g，收率92%。液相检测含量大于98. 5%。(3)中间体(III)的合成
将 33. 2g (0. 132mol)化合物(II)溶于 IOOmL 二氯甲烧中，滴加 23. 3mL (0. 158mol) 三乙胺和60mL乙酸酐，搅拌条件下升温至60°C，在此条件下反应5h，反应结束后浓缩至少量结晶，过滤，干燥得白色固体中间体(III) 42. 4g，收率96%。液相检测含量大于98. 5%。(4)目标化合物1，2，3-0-三乙酰基-5-脱氧-D-呋喃核糖的合成
将31g (0.092mol)化合物(III)溶于210mL乙酐/乙酸(v/v=2 1)的混合液中，然后滴加2. 5mL (4. 6g，0. 047mol)浓硫酸，加热回流6h，然后加入饱和碳酸氢钠，甲醇萃取，结晶，分离得白色晶体1，2，3-0-三乙酰基-5-脱氧-D-呋喃核糖19. 73g，收率82%。液相检测含量大于 99%。mp: 65 - 67 V，[ a ]25D=-26. 1°，元素分析理论值=C 50. 77%，H 6. 20% ； 实测值:C 50. 83%, H 6. 17% ；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1. 29 - 1. 31 {d, / = 6. 4 Hz, 3H, Me), 2.00-2.01 (d, J = 1.2 Hz, 3H, CH3CO), 2. 02 - 2. 03 {d, J = 1.2 Hz, 3H, CH3CO), 2. 05 {s, 3H, CH3CO), 4.19-4.25 (g, / = 6. 4 Hz, 1H, H—C4)，5. 01 - 5. 04 {del, J= 1.2, 6.0 Hz, 1H), 5.26 - 5.27 {d, / = 6.0 Hz, 1H)，6.05 fe 1H, H—Cl)。实施例2
(1)中间体(I)的合成
将IOOg (0. 373mol)肌苷溶于550mL N, N-二甲基甲酰胺中，冷却至0°C，在此温度下加入K3N 1.865mol，然后滴加0.410mol对甲苯磺酰氯溶于200mL 二氯甲烷的溶液。滴毕， 在0°C下反应池，升温至35°C，在此条件下反应证。然后加入150mL 5%的亚硫酸钠溶液， 搅拌30min，分液，用250mL 二氯甲烷萃取，减压蒸除一半溶剂，冷冻结晶，过滤，真空干燥得白色固体，重结晶两次，合并得5'-对甲苯磺酰基-6-羟基-9-β -D-嘌呤核苷(I)，收率 93%。液相检测含量大于99%。(2)中间体(II)的合成
将42. 2g(0. Imol)化合物(I)溶于;MOmL 二甲亚砜中，冰浴条件下加入37. 9g( 1. Omol) 硼氢化钠，在80°C 85°C条件下反应5、h。然后将混合液倒入1%的乙酸溶液中，搅拌 3(T45min。用氯仿萃取(3X 250ml)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(3X 500ml)，有机相用无水Na2SO4干燥，蒸除溶剂得化合物(II) 23. 2g，收率92%。液相检测含量大于98. 5%。(3)中间体(III)的合成
将 33. 2g (0. 132mol)化合物(II)溶于 IOOmL 二氯甲烧中，滴加 23. 3mL (0. 158mol) 三乙胺和60mL乙酸酐，搅拌条件下升温至50°C，在此条件下反应3h，反应结束后浓缩至少量结晶，过滤，干燥得白色固体中间体(III)，收率95%。液相检测含量大于98. 5%。(4)目标化合物1，2，3-0-三乙酰基-5-脱氧-D-呋喃核糖的合成将3Ig (0. 092mol)化合物(III)溶于2IOmL乙酐/乙酸(v/v=2 1)的混合液中，然后滴加2. 5mL (4. 6g，0. 047mol)浓硫酸，加热回流他，然后加入饱和碳酸氢钠，甲醇萃取，结晶， 分离得白色晶体1，2，3-0-三乙酰基-5-脱氧-D-呋喃核糖，收率83%。液相检测含量大于 99%。mp: 65 - 67°C，[a ]25D=-26. 1°，元素分析理论值C 50. 77%，H 6. 20% ；实测值C 50. 83%,H 6. 17% ；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.29-1.31 (d, / = 6. 4 Hz, 3H, Me),
2.00-2. 01 (i/, / = 1. 2 Hz;,3H, CH3CO),2.02 - 2. 03 (d, J =1. 2 Hz, 3H,CH3CO)，2.05fe 3H, CH3CO)，4. 19 -■ 4. 25 (q, J =6,.4 Hz, 1H, H-C4),5. 01 - 5. 04W, J =1.2，6. 0 Hz, 1H), 5. 26 - 5.27 {d, / = 6.0Hz, 1H), 6.05 {s,1H, H-Cl)。
权利要求
1.一种1，2，3-0-三乙酰基-5-脱氧-D-呋喃核糖的合成方法，其特征在于以肌苷为起始原料，首先在有机溶剂中肌苷与对甲苯磺酰氯反应制得5'-对甲苯磺酰基-6-羟基-9-β-D-嘌呤核苷(I)，然后在有机溶剂中，在硼氢化钠的作用下还原得5'-脱氧-6-羟基-9-β-D-嘌呤核苷(II)，接着在有机溶剂中(II)与乙酐经酰化反应制备2， 3-0-二乙酰基-5-脱氧肌苷(III)，最后将(III)脱糖苷同时乙酰基化得目标产物1，2， 3-0-三乙酰基-5-脱氧-D-呋喃核糖。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于最后将(III)在乙酐/乙酸混合液中， 在强酸性条件下脱糖苷同时酰化制得目标产物1，2，3-0-三乙酰基-5-脱氧-D-呋喃核糖。
3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于化合物(I)的制备是将肌苷以 N, N-二甲基甲酰胺为溶剂，以三乙胺为缚酸剂，在0°C下滴加对甲苯磺酰氯的二氯甲烷溶液；在0°c下反应广2h，升温至25 35°C，在此条件下反应5 7h，然后加入5%的亚硫酸钠溶液，搅拌3(T60min，分液，减压蒸除部分溶剂，冷冻结晶，过滤，真空干燥得白色固体(I)；肌苷与对甲苯磺酰氯和三乙胺的摩尔比分别为1:1. 05^1. 1和1:3、。
4.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于化合物(II)的制备是将化合物(I)以二甲亚砜为溶剂，加入10倍摩尔量的还原试剂硼氢化钠，在80°C 85°C条件下反应5、h ；然后将混合液倒入1%的乙酸溶液中，搅拌3(T45min ；用氯仿进行萃取，洗涤，无水 Na2SO4干燥，蒸除溶剂得化合物(II)。
5.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于化合物(III)的制备是以二氯甲烷为溶剂，化合物(II)在三乙胺存在下与乙酐在50°c 60°C条件下反应3飞h，反应结束后浓缩，过滤，干燥得白色固体化合物(III)。
6.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于目标化合物的制备是将化合物(III) 溶于乙酐/乙酸(v/v=2:l)的混合液中，然后滴加浓硫酸，加热回流5、h，然后加入饱和碳酸氢钠，甲醇萃取，结晶，分离得白色晶体1，2，3-0-三乙酰基-5-脱氧-D-呋喃核糖。
全文摘要
本发明涉及1,2,3-O-三乙酰基-5-脱氧-D-呋喃核糖的合成方法。以肌苷为起始原料，在有机溶剂中经对甲苯磺酰氯酰化得5′-对甲苯磺酰基-6-羟基-9-β-D-嘌呤核苷，然后在有机溶剂中，在硼氢化钠的作用下还原得5′-脱氧-6-羟基-9-β-D-嘌呤核苷，接着在有机溶剂中与乙酐经酰化反应制备2,3-O-二乙酰基-5-脱氧肌苷，最后将(III)脱糖苷同时乙酰基化得目标产物1,2,3-O-三乙酰基-5-脱氧-D-呋喃核糖。该合成路线设计简单合理，原料价廉易得，操作工艺简便，反应条件温和，产品收率高，大幅降低了生产成本，适用于工业制备。
文档编号C07H13/06GK102432642SQ201110314660
公开日2012年5月2日 申请日期2011年10月17日 优先权日2011年10月17日
发明者刘东旺, 吕常山, 王晓季, 陈曦 申请人:江西科技师范学院