2-取代-6-三氟甲基烟腈或其酸的制备方法

专利名称：2-取代-6-三氟甲基烟腈或其酸的制备方法
技术领域：
本发明涉及2-取代-6-三氟甲基烟腈或其酸的制备方法，该类化 合物主要应用于医药、食品、饲料等领域，还可以作杀菌剂的中间体 等。
背景技术：
2-氯-6-三氟甲基烟腈、2-羟基-6-三氟甲基烟酸为重要的药物中 间体，但是目前为止还没有报道其合成方法。2-取代胺基-6-三氟甲基烟腈为重要的药物中间体，文献中曾报 道一种制备方法，以三氟乙酰基乙烯基乙醚和3-胺基-3-吡咯(吗啉) -l-丙稀腈为原料，乙腈作溶剂加热反应2小时，得到2-吡咯(吗啉) _6-三氟甲基烟腈。(Journal; Cocco， Maria Teresa; Congiu， Cenzo; 0nnis， Valentina;JHTCAD; J. Heterocycl. Chem. ; EN; 32; 2; 1995; 543-546.)文献合成路线<formula>formula see original document page 5</formula>其中，R为0或CH2。2-取代胺基-6-三氟甲基烟酸为重要的心药中间体，文献中曾报 道一种制备方法以2-氯-6-三氟甲基烟酸为原料和吡咯(吗啉)反应,得到2-取代胺基-6-三氟甲基烟酸。(Elizabeth M. Doherty， *，卞 Christopher Fotsch，卞Yunxin Bo， t Partha P. Chakrabarti，卞Ning Chen，卞Narender Gavva， $ Nianhe Han，卞Michael G. Kelly， John Kincaid， Lana Klionsky， $ Qingyian Liu，卞Vassil I. 0gnyanov，卞 Rami Tamir， $ Xianghong Wang,卞Jiawang Zhu， t Mark H. Norman，卞 andjames J. S. Treanor$J. Med. Chem. En;48; 1; 2005; 71-90)。 文献合成路线其中，R为0或CH2。从2-氯-6-三氟甲基烟酸来制备2-取代胺基-6-三氟甲基烟酸， 其反应收率不是很稳定，因此本发明的申请人从另一条路线考虑，从 2-氯-6-三氟甲基烟腈来制备2-取代胺基-6-三氟甲基烟腈，其反应 相当容易，再水解几乎可以得到定量的2-氯-6-三氟甲基烟酸。

发明内容
本发明的目的是提供一种产品收率高，操作简单且适于工业生 产的以2-羟基-6-三氟甲基烟腈为原料，制备2-取代-6-三氟甲基烟 腈或其酸的方法，系列产品包括2-氯-6-三氟甲基烟腈、2-羟基-6-三氟甲基烟酸、2-取代胺基-6-三氟甲基烟腈，2-取代胺基-6-三氟甲 基烟酸等药物中间体。本发明解决上述技术问题所采取的技术方案是 一种2-取代-6-三氟甲基烟腈或其酸的制备方法，以2-羟基-6-三氟甲基烟腈为原料，制成2-取代-6-三氟甲基烟腈或其酸，反应式如下:<formula>formula see original document page 7</formula>式中，X为一CN或一COOH; Y为—Cl或—NR，R2，其中，F^或R2为氢 基、d do垸基、d do烷氧基、苯基、取代苯基、叠氮基，吗啉、哌啶、吡咯、哌嗪、氮杂环丁烷-3-醇、l-二苯甲基-氮杂环丁垸-3-伯胺中的一种。所述的R、 R2为相同或不同。在上述方案的基础上，提供2-氯-6-三氟甲基烟腈的制备方法 以2-羟基-6-三氟甲基烟腈为原料，和五氯化磷及三氯氧磷混合在 80 11(TC下反应，经常规处理，具体为用HPLC跟踪，至反应完 全，冷却，加入冰水中，用二氯甲烷萃取，有机相干燥，抽滤，旋干， 得到产品2-氯-6-三氟甲基烟腈，反应式表示如下<formula>formula see original document page 7</formula>所述五氯化磷与2-羟基-6-三氟甲基烟腈的反应摩尔比为1 3: 1;三氯氧磷与2-羟基-6-三氟甲基烟腈的反应摩尔比为1 6: 1。具体的，五氯化磷与2-羟基-6-三氟甲基烟腈的反应摩尔比可以 为1， 1.2， 1.4， 1.6， 1.8， 2， 2.2， 2.4， 2.6， 2.8， 3: 1中的一 种；三氯氧磷与2-羟基-6-三氟甲基烟腈的反应摩尔比可以为1， 1.2， 1.4， 1.6， 1.8， 2， 2.2， 2.4， 2.6， 2.8， 3， 3.2， 3.4， 3.6， 3.8， 4， 4.2， 4.4， 4.6， 4.8， 5， 5.2， 5.6， 5.8， 6: 1中的一种。在上述方案的基础上，提供2-羟基-6-三氟甲基烟酸的制备方法，以2-氯-6-三氟甲基烟腈为原料，与酸或碱混合在80 15(TC下反应， 经常规处理，具体为用HPLC跟踪，至反应完全，冷却，加入冰水， 用乙酸乙酯萃取，旋干，得到产品2-羟基-6-三氟甲基烟酸，反应式 表示如下<formula>formula see original document page 8</formula>其中，所述的酸为盐酸、硫酸、硝酸中的一种，酸的质量浓度为 20 50%，酸与2-氯-6-三氟甲基烟腈的摩尔比为0.5 5: 1;所述 的碱为氢氧化钠或氢氧化钾，碱的质量浓度为20 40%，碱与2-氯 -6-三氟甲基烟腈的摩尔比为0.5 5: 1。具体的，酸与2-氯-6-三氟甲基烟腈的反应摩尔比可以为0.5， 0.8， 1， 1.2， 1.5， 1.8， 2， 2.2， 2.5， 3， 3.3， 3.5， 3.8， 4， 4.2, 4.5， 4.8， 5: 1。碱与2-氯-6-三氟甲基烟腈的反应摩尔比可以为0.5， 0.8， 1， 1.2， 1.5， 1.8， 2， 2.2， 2.5， 3， 3.3， 3.5， 3.8， 4， 4.2， 4.5， 4.8， 5: 1。在上述方案的基础上，提供2-取代胺基-6-三氟甲基烟腈的制备 方法，以2-氯-6-三氟甲基烟腈为原料和仲胺HNF^R2在溶剂中20 15(TC下反应，经常规处理，具体为用HPLC跟踪，至反应完全， 处理，加水，用甲基叔丁基醚(MTBE)萃取3次，干燥，抽滤，旋干， 得到产品2-取代胺基-6-三氟甲基烟腈，用反应式表示如下<formula>formula see original document page 8</formula>所述的仲胺与2-氯-6-三氟甲基烟腈的反应摩尔比为1 3: 1，所述的溶剂为乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基亚 砜、四氢呋喃、苯、甲苯中的一种或其组合。具体的，仲胺与2-氯-6-三氟甲基烟腈的反应摩尔比可以为1， 1.2， 1.4， 1.6， 1.8， 2， 2.2， 2.4， 2.6， 2.8， 3: 1。在上述方案的基础上，提供2-取代氨基-6-三氟甲基烟酸的制备 方法，以2-取代胺基-6-三氟甲基烟腈为原料和稀酸混合50 100°C 下反应，经常规处理，具体为用HPLC跟踪，至反应完全，处理， 加水，用氢氧化钠调节pH至碱性，用二氯甲烷萃取，水相用稀盐酸 调节pH至酸性，用二氯甲烷萃取，有机相干燥，抽滤，旋干，得到 产品2-取代胺基-6-三氟甲基烟酸，用反应式表示如下^^CN 稀酸 i ^^COOH<formula>formula see original document page 9</formula>所述的稀酸为盐酸、硫酸、硝酸中的一种，酸的质量浓度为20 35%,稀酸与2-取代胺基-6-三氟甲基烟腈的摩尔比为2 6: 1。具体的，稀酸与2-取代胺基-6-三氟甲基烟腈的摩尔比可以为2， 2.5， 3， 3.5， 4， 4.5， 5， 5.5， 6: 1。本发明的有益效果是:本发明以2-羟基-6-三氟甲基烟腈为原料， 制备多种2-取代-6-三氟甲基烟腈或其酸系列产品，包括2-氯-6-三 氟甲基烟腈、2-羟基-6-三氟甲基烟酸、2-取代胺基-6-三氟甲基烟腈， 2-取代胺基-6-三氟甲基烟酸等药物中间体，产品收率高，操作简单 的适于工业生产，可以直接达到降低成本的目的。
具体实施方式
实施例1在250ml的三颈瓶中，加入10g的2 —羟基-6-三氟甲基烟腈、 16.2g五氯化磷和40g三氯氧磷，加热到10(TC，用HPLC跟踪，反应 6小时，原料反应完，冷却，加入冰水中，用二氯甲烷萃取，有机相 干燥、抽滤、旋干，得到9.2g固体2-氯-6-三氟甲基烟腈，纯度为 93%。 MS (EI) M+206(80. 61) (M+2) + 208(25. 32)。 实施例2在50ml的单颈瓶中，加入实施例1制得的2-氯-6-三氟甲基烟 腈lg和1. 9g 40%的硫酸，磁力搅拌，油浴加热100°C，用HPLC跟 踪，反应4天，原料反应完，冷却，加入冰水，用乙酸乙酯萃取，旋 干，得到0.88g黄色固体2-羟基-6-三氟甲基烟酸，纯度为95.6%。 MS (EI) M+207 (37. 64)。 实施例3在50ml的单颈瓶中，加入实施例1中制得的2-氯-6-三氟甲基 烟腈lg和0. 6g的哌啶，5g乙醇，磁力搅拌，常温反应22小时，HPLC 跟踪反应结束，处理，加水，用MTBE萃取3次，干燥、抽滤、旋干 得到0.98g固体2-哌啶-6-三氟甲基烟腈，其中，纯度为96.8%， 丄H丽R(CDCl3) S 1.71(s，6H)， S3.78(s，4H)， S 6. 95 (d， J=7. 8Hz, 1H)， S 7. 87 (d， J=7. 8Hz， 1H) MS (EI) M+255 (74. 8)。 实施例4在50ml的单颈瓶中，加入实施例3中制得的2-哌啶-6-三氟甲 基烟腈1.7g和3.8g 40%的硫酸，磁力搅拌，加热100。C，反应24 小时，用HPLC跟踪至反应结束，处理，加水，用氢氧化钠调节pH至 碱性，用二氯甲烷萃取，水相用稀盐酸调节PH至酸性，用二氯甲烷萃取，有机相干燥、抽滤、旋干得到1.3g液体2-哌啶-6-三氟甲基 烟酸，纯度为98.7%。'醒R(CDCl3) S1.71(s，6H)， S3.78(s，4H)， S 6. 95 (d， J=7. 8Hz， 1H) ， S 7. 87 (d， J=7. 8Hz， 1H) MS (EI) M+274(31.24)。
权利要求
1、一种2-取代-6-三氟甲基烟腈或其酸的制备方法，以2-羟基-6-三氟甲基烟腈为原料，反应式如下id="icf0001" file="S2008100369379C00011.gif" wi="111" he="19" top= "53" left = "31" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>式中，X为-CN或-COOH；Y为-Cl或-NR1R2，其中，R1或R2为氢基、C1～C10烷基、C1～C10烷氧基、苯基、取代苯基、叠氮基，吗啉、哌啶、吡咯、哌嗪、氮杂环丁烷-3-醇、1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-伯胺中的一种。
2、 根据权利要求1所述的2-取代-6-三氟甲基烟腈或其酸的制备方 法，其特征在于所述的R1、 R2为相同或不同。
3、 根据权利要求1所述的2-取代-6-三氟甲基烟腈或其酸的制备方 法，其特征在于以2-羟基-6-三氟甲基烟腈为原料，和五氯化磷及 三氯氧磷混合在80 11CTC下反应，得到2-氯-6-三氟甲基烟腈，反 应式表示如下<formula>formula see original document page 2</formula>
4、 根据权利要求3所述的2-取代-6-三氟甲基烟腈或其酸的制备方 法，其特征在于所述五氯化磷与2-羟基-6-三氟甲基烟腈的摩尔比为1 3: 1;三氯氧磷与2-羟基-6-三氟甲基烟腈的摩尔比为1 6:
5、 根据权利要求3或4所述的2-取代-6-三氟甲基烟腈或其酸的制 备方法，其特征在于以2-氯-6-三氟甲基烟腈为原料与酸或碱混合 在80 15(TC下反应，得到2-羟基-6-三氟甲基烟酸，反应式表示如<formula>formula see original document page 3</formula>
6、 根据权利要求5所述的2-取代-6-三氟甲基烟腈或其酸的制备方 法，其特征在于所述的酸为盐酸、硫酸、硝酸中的一种，酸的浓度 为20 50%，酸与2-氯-6-三氟甲基烟腈的摩尔比为0.5 5: 1;所 述的碱为氢氧化钠或氢氧化钾，碱的浓度为20 40%，碱与2-氯-6-三氟甲基烟腈的摩尔比为0.5 5: 1。
7、 根据权利要求3或4所述的2-取代-6-三氟甲基烟腈或其酸的制 备方法，其特征在于以2-氯-6-三氟甲基烟腈为原料和仲胺HNF^R2 在溶剂中20 15(TC下反应，得到2-取代胺基-6-三氟甲基烟腈，用 反应式表示如下<formula>formula see original document page 3</formula>
8、 根据权利要求7所述的2-取代-6-三氟甲基烟腈或其酸的制备方 法，其特征在于所述的仲胺与2-氯-6-三氟甲基烟腈的摩尔比为l 3: 1，所述的溶剂为乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二 甲基亚砜、四氢呋喃、苯、甲苯中的一种。
9、 根据权利要求7或8所述的2-取代-6-三氟甲基烟腈或其酸的制 备方法，其特征在于以2-取代胺基-6-三氟甲基烟腈为原料和稀酸 混合50 10(TC下反应，得到2-取代胺基-6-三氟甲基烟酸，用反应 式表示如下<formula>formula see original document page 4</formula>
10.、根据权利要求9所述的2-取代-6-三氟甲基烟腈或其酸的制备方 法，其特征在于所述的稀酸为盐酸、硫酸、硝酸中的一种，稀酸的 浓度为20 35%，稀酸与2-取代胺基-6-三氟甲基烟腈的摩尔比为2 6: 1.
全文摘要
本发明一种2-取代-6-三氟甲基烟腈或其酸的制备方法，以2-羟基-6-三氟甲基烟腈为原料进行制备，制成2-取代-6-三氟甲基烟腈或酸，反应式表示如上式，式中，X为-CN或-COOH，Y为-Cl或-NR1R2，其中，R1或R2为氢基、C₁-C₁₀烷基、C₁-C₁₀烷氧基、苯基、取代苯基、叠氮基，吗啉、哌啶、吡咯、哌嗪、氮杂环丁烷-3-醇、1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-伯胺中的一种。优点是产品收率高，操作简单的适于工业生产。
文档编号C07D213/85GK101265229SQ20081003693
公开日2008年9月17日 申请日期2008年4月30日 优先权日2008年4月30日
发明者姚卫红, 张芳江, 秦玉艳, 许成娣 申请人:上海立科药物化学有限公司