专利名称：2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶的制备方法
技术领域：
本发明涉及2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶的制备方法，以 及利用该方法获得的衍生产品。这些化合物主要应用于医药、食品、 饲料等领域，还可以作杀菌剂的中间体。
背景技术：
2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶为重要的药物中间体，但是目 前为止还没有报道其合成方法。2-氯-6-三氟甲基烟酸为重要的药物中间体，文献中曾报道一种 制备方法，以2-氯-6-三氟甲基吡啶为原料，先与2-异丙基胺基锂作 用再与二氧化碳反应，得到产品，收率79%。(Fabrice Cottet and ManfredSchlosser氺 Eur. J. Org. Chem. 2004:3793—3798)。 文献合成路线为C4H10N， C。2 (f^Cl (C4H9)Li~~^3人人 ^人人CI根据文献中提到的方法，反应条件需要很低的温度(一85"C)， 还需要干冰，条件苛刻，操作繁琐，收率中等。2-取代胺基-6-三氟甲基烟酰胺是重要的药物中间体，但是目前为止并没有有效的合成方法来制备这一系列产品，文献中曾有报道类似物质的制备方法，2， 6-二氯-3-三氟甲基吡啶和哌啶反应，生成2-氯-3-酰基哌啶-6-哌啶吡啶。(Ronald S. Dainter， Hans Suschitzky， ' and Basil J. Wakefield J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1;1988)。 文献合成反应路线<formula>formula see original document page 5</formula>2-氯-6-三氟甲基烟酸在碱性条件下以DMF为溶剂与吗啉或哌啶反应(Elizabeth M. Doherty， 卞Christopher Fotsch，卞Yunxin Bo，卞 Partha P. Chakrabarti，卞Ning Chen,卞Narender Gavva， J Nianhe Han, t Michael G. Kelly， John Kincaid, Lana Klionsky，t Qingyian Liu，卞Vassil I. Ognyanov, t Rami Tamir， t Xianghong Wang，卞Jiawang Zhu， t Mark H. Norman,卞andJames J. S. Treanor$J. Med. Chem. En;48; 1 ;2005:71—90)。文献合成反应路线,<formula>formula see original document page 5</formula>其中，R为0或CH2。发明内容本发明所要解决的技术问题在于提供一种产品收率高，操作简单 且适于工业生产的2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶的制备方法，以及利用上述方法获得的衍生产品。本发明解决上述技术问题所采取的技术方案是 一种2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶的制备方法，以2-羟基-6-三氟甲基烟酸为原料，与五氯化磷在110 16(TC下反应，经常规处理，具体为用HPLC跟踪，反应完全，冷却，加入冰水中，用氢氧化钠调节pH至9 10，用二氯甲垸萃取，有机相干燥旋干，得到产品2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶，反应式表示如下<formula>formula see original document page 6</formula>在上述方案的基础上，所述五氯化磷与2-羟基-6-三氟甲基烟酸的反应摩尔比为1 8: 1。具体的，五氯化磷与2-羟基-6-三氟甲基烟酸的反应摩尔比可以 为l， 1.2， 1.5, 1.8， 2， 2.2， 2.5， 2.8， 3， 3.2， 3.5， 3.8， 4， 4.2， 4.5， 4.8， 5， 5.2， 5.5， 5.8， 6， 6.2， 6.5， 6.8， 7, 7.2， 7.5， 7.8， 8: 1。五氯化磷与2-羟基-6-三氟甲基烟酸的摩尔比优选为5: 1，最佳 反应温度为150°C。利用上述的2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶获得的产品，以 2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶为原料，制成系列产品包括2-氯 -6-三氟甲基烟酸、烟酰胺及其衍生物，反应式表示如下<formula>formula see original document page 6</formula>式中，X为一CI或一NF^R2;Y为—COOH或一CONR，R2，其中，R1或R2为氢基、C， d。烷基、 苯基、取代苯基、吗啉、哌啶、吡咯、哌嗪中的一种； 其中，Rn R2相同或不同。在上述方案的基础上，提供一种2-氯-6-三氟甲基烟酸的制备方 法，以以2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶为原料与酸混合110 150'C下反应，经常规处理，具体为采用油浴加热反应，用HPLC跟 踪，至反应完全，冷却，加入冰水，用乙酸乙酯萃取、旋干，得到产 品2-氯-6-三氟甲基烟酸。所述的酸为盐酸、硫酸或硝酸。其中，所述的酸与2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶的反应摩 尔比为0. 15 15: 1。酸与2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶的反应摩尔比具体可以 为O. 15， 0.2， 0.25， 0.3， 0.35， 0.4， 0.45， 0.5， 0.6， 0.7， 0.8， 0.9， 1， 1.2， 1.5， 1.8, 2， 2,2， 2.5， 3， 3.5， 4， 4.5， 5， 5.5， 6， 6.5， 7， 7.5， 8， 8.5， 9， 9.5， 10， 10.5， 11， 11.5， 12， 12.2， 12.5， 12.8， 13， 13.2， 13.5， 13.8， 14， 14.2， 14.5， 15: 1。所述的酸的质量浓度为20 98%。酸的浓度稀，会产生副产物。本发明酸与2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶的反应摩尔比优 选为l: 1，最佳反应温度为15(TC。在上述方案的基础上，以2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶为 原料，与仲胺NRR2在溶剂中20 15(TC条件下反应，得到化合式 (I )，反应式表示如下 <formula>formula see original document page 7</formula>其中，所述的溶剂为乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺(DMF)、 二甲亚砜(DMS0)、四氢呋喃(THF)、苯、甲苯中的一种。 所述的仲胺与2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶的反应摩尔比 为2 12: 1。具体的，所述的仲胺与2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶的反 应摩尔比可以为2， 2.5， 3， 3.5， 4， 4.5， 5， 5.5， 6， 6.5， 7， 7.5， 8, 8.5， 9， 9.5， 10， 10.5， 11， 11.5， 12: 1。本发明的有益效果是本发明2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶的制备方法反应操作 简单，处理方便，收率高，而且不污染环境，另可利用上述制得的 2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶进一步制备2-氯-6-三氟甲基烟 酸、2-氯-6-三氟甲基烟酰胺及其衍生物。
具体实施方式
实施例1在1L的三颈瓶中，加入205. 5g的2-羟基-6-三氟甲基烟酸和 832g的五氯化磷，加热到150。C，用HPLC跟踪，反应三天，原料反 应完全，冷却，加入冰水中，用氢氧化钠调节pH至9 10，用二氯 甲垸萃取，有机相干燥，抽滤，旋干，得到U6g固体2-氯-3-三氯 甲基-6-三氟甲基吡啶，纯度99. 5%。 MS (EI) M+ 297 (1.17) (M+2) + 299 (1.80) (M+4)+ 301 (0.85) (M-CI)+ 262(100) (M-Cl+2)+ 264 (87.2) (M-Cl+4)+ 266 (29.2) (M-Cl+6)+268 (2.91)。 应用例1在50ml的单颈瓶中，加入实施例1中制得的2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶2g和3. 4g的浓硫酸，磁力搅拌，油浴加热12(TC，用HPLC跟踪，反应24小时，原料反应完，冷却，加入冰水，用乙酸乙酯萃取， 旋干，得到白黄色固体2-氯-6-三氟甲基烟酸，含量99.8%. MS (EI) M+ 255 (100) (M+2)+ 277 (30.5) 应用例2在50ml的单颈瓶中，加入实施例1中制得的2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶2.0g和3. 3g吗啉，加入10g DMF溶剂，磁力搅拌，常温 反应22小时，用HPLC跟踪，至反应完全，处理，加水，用乙酸乙酯萃 取3次，然后用水洗3次，再用饱和食盐水洗2次，干燥，抽滤，旋干 得到2.2g固体2-吗啉-6-三氟甲基烟酰胺，含量73.9%。 1H丽R (CDC13) : ^ 3. 15 3. 92 (m， 16 H) ， S 7. 18 (d, J=7. 6Hz， 1 H) ， S 7.56 (d，J=7. 6Hz, 1 H). MS (EI) M+ 345(14.2)。 应用例3在50ml的单颈瓶中，加入实施例1中制得的2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶2.0g和2.7g吡咯，3.6g的碳酸钾，加入10g DMF溶剂， 磁力搅拌，常温反应22小时，HPLC跟踪反应结束，处理，加水，用乙 酸乙酯萃取3次，然后用水洗3次，再用饱和食盐水洗2次，干燥，抽 滤，旋干得到1.8g固体2-吡咯-6-三氟甲基烟酰胺，含量65.6%。纯 的样品是通过柱层析得到。1H丽R (CDC13): Sl.63 1.98 (m， 8H)， 5 3.06 3. 62 (m，8 H)， S 6. 89 (d, J=7. 5Hz，lH)， S 7. 50 (d， J=7.5Hz，lH)， MS (EI) M+ 313(40.4)。 应用例4在50ml的单颈瓶中，加入实施例l中制得的2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶2.0g和3.4g的哌啶，3.6g的碳酸钾，10g DMF，磁力搅 拌，常温反应22小时，HPLC跟踪反应结束，处理，加水，用乙酸乙酯 萃取3次，然后用水洗3次，再用饱和食盐水洗2次，干燥，抽滤，旋干得到2.0g固体2-哌啶_6-三氟甲基烟酰胺，纯度69.6%。纯的样品 是通过柱层析得到。1H丽R (CDC13): S1.62 (m， 12 H)，《3.15 (m， 2 H), 6 3.39 (m， 4 H), 5 3.56 (m， 1H)， S 3.84 (m, 1H) MS (EI) M+ 341(19. 5)。
权利要求
1、一种2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶的制备方法，以2-羟基-6-三氟甲基烟酸为原料，与五氯化磷在110～160℃下反应，制成2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶，反应式表示如下id="icf0001" file="S2008100369400C00011.gif" wi="124" he="21" top= "65" left = "30" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>
2、 根据权利要求1所述的2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶的制备 方法，其特征在于所述五氯化磷与2-羟基-6-三氟甲基烟酸的摩尔 比为1 8: 1。
3、 利用权利要求1或2所述的2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶获 得的产品，其特征在于以2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶为原 料，获得下述产品，反应式表示如下、N CF,N八x式中，X为一CI或一NF^R2;Y为一COOH或—CONF^R2，其中，R或R2为氢基、C, do烷基、 苯基、取代苯基、吗啉、哌啶、吡咯、哌嗪中的一种； 其中，R、 R2相同或不同。
4、 根据权利要求3所述的2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶获得的 产品，其特征在于以2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶为原料与 酸混合110 150。C下反应，得到2-氯-6-三氟甲基烟酸。
5、 根据权利要求4所述的2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶获得的 产品，其特征在于所述的酸为盐酸、硫酸或硝酸。
6、 根据权利要求5所述的2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶获得的 产品，其特征在于所述的酸与2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶 的摩尔比为0. 15 15: 1。
7、 根据权利要求5所述的2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶获得的 产品，其特征在于所述的酸的浓度为20 98%。
8、 根据权利要求3所述的2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶获得的 产品，其特征在于以2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶为原料， 与仲胺NF^R2在溶剂中20 15(TC条件下反应，得到化合式(I )，反应式表示如下
9、 根据权利要求8所述的2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶获得的 产品，其特征在于所述的溶剂为乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、二甲 基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、苯、甲苯中的一种。
10、 根据权利要求8所述的2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶获得 的产品，其特征在于所述的仲胺与2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基 吡啶的摩尔比为2 12: 1。
全文摘要
本发明涉及2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶的制备方法，以及利用该方法获得的衍生产品。这些化合物主要应用于医药、食品、饲料等领域，还可以作杀菌剂的中间体。一种2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶的制备方法，以2-羟基-6-三氟甲基烟酸为原料，与五氯化磷在110～160℃下反应，制成2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶。本发明2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶的制备方法反应操作简单，处理方便，收率高，而且不污染环境，另可利用上述制得的2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶进一步制备2-氯-6-三氟甲基烟酸、2-氯-6-三氟甲基烟酰胺及其衍生物。
文档编号C07D213/00GK101265228SQ200810036940
公开日2008年9月17日 申请日期2008年4月30日 优先权日2008年4月30日
发明者姚卫红, 张芳江, 秦玉艳, 许成娣 申请人:上海立科药物化学有限公司