专利名称：一种羰基化合成索拉菲尼的方法
技术领域：
本发明涉及一种合成对甲苯磺酸索拉非尼的前驱物的制备方法，特别是一种羰基化合成索拉菲尼的方法。
背景技术：
索拉非尼是合成对甲苯磺酸索拉非尼{[CAS] :475207-59-1化学名 4- {4- [3- (4-氯-3-三氟甲基-苯基)-酰脲]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲胺-4-甲基苯磺酸盐}的前驱物，对甲苯磺酸索拉非尼已被批准用于肾癌和肝癌的治疗。此外，目前世界各地还有近50项应用索拉非尼治疗其他多种癌症的各类临床试验正在进行之中。目前索拉非尼的合成方法主要有以下几种
(I)US 7235576，WO 2006034796，“对甲苯磺酸索拉非尼的合成”，赵乘有，陈林捷等， 中国医药工业杂志，2007，38 (9) 614-616，孙超，李彦辰等4-氯-3-(三氟甲基)苯异氰酸酯及其衍生物索拉菲尼的合成化学工程师2011年第1期，63-65，报道以4-氯_3_三氟甲基苯胺的盐酸盐和固体光气(BTC)在甲苯中回流制得4-氯-3-(三氟甲基)苯异氰酸酯， 4-氯-3-(三氟甲基)苯异氰酸酯再与4- (4-氨基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶反应得到索拉非尼。以上文献都是先合成4-氯-3-(三氟甲基)苯异氰酸酯，反应过程都使用光气或者固体光气。(2) WO 2004113274文献将4-(4-氨基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶、 4-氯-3-(三氟甲基)苯胺在1，1'-羰基二咪唑(⑶I)存在下发生三分子间缩合生成索拉非尼。1，1'-羰基二咪唑(⑶I)价格昂贵，且其合成又回到使用光气。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种新的合成索拉菲尼的方法，其原料易得、安全环保、产品质量稳定，反应不使用光气及CDI、异氰酸酯等光气化
女口
广 PFt ο本发明所要解决的技术问题是通过以下的技术方案来实现的。本发明是一种羰基合成索拉菲尼的方法，其特点是用4-(4-氨基苯氧基)-吡啶-2-羧酸甲酰胺与
4-氯-3-三氟甲基苯胺在二氧化碳存在下，用碱金属碳酸盐为催化剂，采用碱性溶剂；反应过程为4-(4-氨基苯氧基)_吡啶-2-羧酸甲酰胺先与二氧化碳反应生成氨基甲酸，然后该氨基甲酸再与4-氯-3-三氟甲基苯胺在碱性溶剂下反应生成取代脲产物，即索拉菲尼；
4-(4-氨基苯氧基)-吡啶-2-羧酸甲酰胺与4-氯-3-三氟甲基苯胺的摩尔比为 1 5 5 1;碱金属碳酸盐的用量与主反应物的摩尔比为1 3 3 1;反应压力为
5-30大气压；反应温度为50-200°C；反应时间为2-50小时。以上所述的羰基合成索拉菲尼的方法技术方案中反应可以采用一锅煮法，即 4- (4-氨基苯氧基)-吡啶-2-羧酸甲酰胺、4-氯-3-三氟甲基苯胺、碱金属碳酸盐、碱性溶剂一次性加入，然后通入二氧化碳进行反应。
以上所述的羰基合成索拉菲尼的方法技术方案中反应还可以采用分步法，即先加入4-(4-氨基苯氧基)-吡啶-2-羧酸甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮，通入二氧化碳反应生成氨基甲酸，然后加入4-氯-3-三氟甲基苯胺、碱金属碳酸盐和碱性溶剂，与氨基甲酸反应生成索拉菲尼。以上所述的羰基合成索拉菲尼的方法技术方案中所述的碱金属碳酸盐可以为现有技术中常规的碱金属碳酸盐，优选碳酸锂、碳酸铯和碳酸铷。以上所述的羰基合成索拉菲尼的方法技术方案中所述的碱性溶剂优选为N取代吡咯烷酮。进一步优选为N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮、三乙胺、DMF中的一种或几种组成的混合物。本发明合成方法中，因为4- (4-氨基苯氧基)-吡啶-2-羧酸甲酰胺比4-氯-3-三氟甲基苯胺的碱性强，所以前者更容易与二氧化碳反应生成氨基甲酸，然后该氨基甲酸再与4-氯-3-三氟甲基苯胺反应生成取代脲产物，即索拉菲尼。反应方程式如下
权利要求
1.一种羰基合成索拉菲尼的方法，其特征在于用4- (4-氨基苯氧基)-吡啶-2-羧酸甲酰胺与4-氯-3-三氟甲基苯胺在二氧化碳存在下，用碱金属碳酸盐为催化剂，采用碱性溶剂；反应过程为4-(4-氨基苯氧基)-吡啶-2-羧酸甲酰胺先与二氧化碳反应生成氨基甲酸，然后该氨基甲酸再与4-氯-3-三氟甲基苯胺在碱性溶剂下反应生成取代脲产物，即索拉菲尼；4- (4-氨基苯氧基)-吡啶-2-羧酸甲酰胺与4-氯-3-三氟甲基苯胺的摩尔比为1 5 5:1 ；碱金属碳酸盐的用量与主反应物的摩尔比为1:3 3 :1 ；反应压力为5-30大气压；反应温度为50-200°C ；反应时间为2-50小时。
2.按照权利要求1所述的羰基合成索拉菲尼的方法，其特征在于反应采用一锅煮法， 即4-(4-氨基苯氧基)_吡啶-2-羧酸甲酰胺、4_氯-3-三氟甲基苯胺、碱金属碳酸盐、碱性溶剂一次性加入，然后通入二氧化碳进行反应。
3.按照权利要求1所述的羰基合成索拉菲尼的方法，其特征在于反应采用分步法，即先加入4-(4-氨基苯氧基)-吡啶-2-羧酸甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮，通入二氧化碳反应生成氨基甲酸，然后加入4-氯-3-三氟甲基苯胺、碱金属碳酸盐和碱性溶剂，与氨基甲酸反应生成索拉菲尼。
4.按照权利要求1-3任何一项所述的羰基合成索拉菲尼的方法，其特征在于所述的碱金属碳酸盐选自碳酸锂、碳酸铯、碳酸铷。
5.按照权利要求1-3任何一项所述的羰基合成索拉菲尼的方法，其特征在于所述的碱性溶剂为N取代吡咯烷酮。
6.按照权利要求1-3任何一项所述的羰基合成索拉菲尼的方法，其特征在于所述的碱性溶剂选自N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮、三乙胺、DMF中的一种或几种组成的混合物。
全文摘要
本发明是一种羰基化合成索拉菲尼的方法，用4-(4-氨基苯氧基)-吡啶-2-羧酸甲酰胺与4-氯-3-三氟甲基苯胺在二氧化碳存在下，碳酸盐为催化剂，N-甲基吡咯烷酮等碱性溶剂为溶剂，4-(4-氨基苯氧基)-吡啶-2-羧酸甲酰胺先与二氧化碳反应生成氨基甲酸，然后该氨基甲酸再与4-氯-3-三氟甲基苯胺在碱性试剂下反应生成取代脲产物，即索拉菲尼，反应在二氧化碳压力5-30大气压、50-200℃条件下进行的。该合成方法革除了传统方法以光气或光气衍生物来合成取代脲产物弊端，本发明操作简便、原料易得、安全环保、产品质量稳定。
文档编号C07D213/81GK102485714SQ20111030236
公开日2012年6月6日 申请日期2011年10月9日 优先权日2011年10月9日
发明者张久彦, 杨瑛, 王富干 申请人:连云港盛和生物科技有限公司