一种“一锅法”制备索拉菲尼的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药化学领域，具体涉及一种合成小分子靶向药物索拉非尼的方法。
【背景技术】
[0002] 索拉非尼（Sorafenib)，化学名称为：4-{4_【3-(4_氯-3-三氟甲基-苯基）-酰 脲】-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲胺，分子式为：C21H16C1F3N 403，相对分子质量为465,具有式 I所示的化学结构，是由德国Bayer和Onxy公司共同研制开发的新型信号转导抑制剂和多 靶点抗肿瘤药物。索拉非尼具有双重抗肿瘤效应，一方面，它可以通过抑制RAF/MEK/ERK信 号传导通路，直接抑制肿瘤生长；另一方面，它又可通过抑制VEGFR和TOGFR而阻断肿瘤新 生血管的形成，间接抑制肿瘤细胞的生长。
[0004] 式 I
[0005] 2005年12月索拉非尼以其甲苯磺酸盐的形式被美国FDA批准上市，用于先前使 用α-干扰素或IL-2没有应答或者不适于这些疗法的晚期肾细胞癌（RCC)患者，商品名为 Nexavar ;2006年被批准进入中国市场；2005年7月，索拉非尼获得欧盟的上市批准；2007 年被欧盟批准用于肝细胞癌的治疗。
[0006] 有关索拉非尼的合成已揭示在世界专利W0 0042012, W0 0042698, TO 2006034796ALW0 2007059154A2, WO 2007053574A2, WO 2009034308A2, WO 2009111061A1, TO 2012071425A1 和中国专利 CN 101052619A， CN 101671299A， CN 102311384A， CN 103408488A，CN 103724259A，CN 102219733A，CN 102219733A，CN 103724258A 等。综合以 上专利，目前索拉非尼的合成方法主要有以下几种：
[0007] (1)以4-氯-3-三氟甲基苯胺的盐酸盐和固体光气（BTC)在甲苯中回流制得 4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯，由4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺和对氨基苯酚制得 4-(4-氨基苯氧基）-2-(甲基氨甲酰基）吡啶。4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯再与 4-(4-氨基苯氧基）-2-(甲基氨甲酰基）吡啶反应得到索拉非尼。该合成方法经多步完成， 且需要先合成4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯，反应过程中使用光气或固体光气。
[0008] (2)先由4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺和对氨基苯酚制得4-(4-氨基苯氧 基）-2-(甲基氨甲酰基）吡啶。4- (4-氨基苯氧基）-2-(甲基氨甲酰基）吡啶与4-氯-3-三 氟甲基苯胺在1，Γ-羰基二咪唑（⑶I)存在下发生三分子间缩合生成索拉非尼。1，Γ-羰 基二咪唑（⑶I)价格昂贵，且其合成也要使用光气。
[0009] (3)由4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺和对氨基苯酚制得4- (4-氨基苯氧 基）-2-(甲基氨甲酰基）吡啶；由4-氯-3-三氟甲基苯胺或其盐与酰氯化试剂在较低温度 下反应，制得N-氯甲酰基4-氯-3-三氟甲基苯胺溶液。再由4-(4-氨基苯氧基）-2-(甲 基氨甲酰基）吡啶和N-氯甲酰基4-氯-3-三氟甲基苯胺反应，制得索拉非尼。N-氯甲酰 基4-氯-3-三氟甲基苯胺的合成所用的酰氯化试剂也是三光气，且该中间产物不稳定。
[0010] (4)由4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺和对氨基苯酚制得4- (4-氨基苯氧 基）-2-(甲基氨甲酰基）吡啶；由4-氯-3-三氟甲基苯胺或其盐与氯甲酸苯酯制得 4-氯-3-三氟甲基苯基氨基甲酸苯酯。再由4-(4-氨基苯氧基）-2-(甲基氨甲酰基）吡啶 和4-氯-3-三氟甲基苯基氨基甲酸苯酯反应，制得索拉非尼。该合成过程虽然避开使用三 光气，但使用的氯甲酸苯酯的制备及稳定性都不利于工业化生产。
[0011] (5)由4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺和对氨基苯酚制得4- (4-氨基苯氧 基）-2-(甲基氨甲酰基）吡啶；由4-氯-3-三氟甲基苯胺与1，Γ -羰基二咪唑（⑶I)制 得N- (4-氯-3-三氟甲基苯基）-1H-咪唑-1-酰胺。再由4- (4-氨基苯氧基）-2-(甲基氨 甲酰基）吡啶和N-(4-氯-3-三氟甲基苯基）-1Η-咪唑-1-酰胺反应制得索拉非尼。
[0012] 上述合成索拉非尼的方法，都是由4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺和对氨基苯酚先 制得中间体4-(4-氨基苯氧基）-2-(甲基氨甲酰基）吡啶，再与另一个合成的中间体反应 形成取代脲产物-索拉非尼。由4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺和对氨基苯酚的反应需要 在较高温度下进行且需要氮气保护，而且中间产物也含有易于被氧化的氨基，反应过程和 纯化处理中都可能生成难以除去的杂质，影响产物纯度和产率。
[0013] 世界专利WO 2009054004A2公开了一种先由4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯 与对氨基苯酚制得中间产物N-(4-氯-3-三氟甲基苯基）-N' -(4-羟基苯基）脲，再与 4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺进行亲核取代反应制得索拉非尼。该方法有效避免了氨基化 合物的氧化，但反应需要分步进行且两步反应均需要较长的反应时间。
[0014] 考虑到上述制备索拉非尼的方法不利于工业化生产，目前急需对其制备工艺进行 改进，使其更加经济、利于工业化生产。
【发明内容】
[0015] 针对目前的技术现状，本发明目的在于提供一种合成路线短、条件温和、操作简 便、收率高、产品纯度高、适合工业化生产的"一锅"法制备索拉非尼的绿色合成工艺。
[0016] 为实现本发明目的，本发明通过加料方式改变，采用"一锅法"线性合成目标物。
[0017] 具体通过以下技术方案来实现：将4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺、对氨基苯酚和 4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯或4-氯-3-三氟甲基苯胺基甲酸苯酯或N-(4-氯-3-三 氟甲基苯基）-1Η-咪唑-1-酰胺或N-氯甲酰基-4-氯-3-三氟甲基苯胺和有机溶剂一次 性加入反应釜中，先在20~50°C温度下开始第一阶段的反应，反应1-5小时。然后，再加入 无机碱或有机碱，升温50~10(TC，进行第二阶段的反应，5-10小时。
[0018] 所述的无机碱包括NaOH，KOH，Na2C03, K2C03, NaH，所述的有机碱包括甲醇钠，甲醇 钾，乙醇钠，乙醇钾，叔丁醇钠，叔丁醇钾。优选地，所述无机碱包括.0)3或K 2C03;所述有 机碱包括甲醇钠或叔丁醇钠。
[0019] 所述的有机溶剂包括乙腈，N，N_二甲基甲酰胺，N，N_二甲基乙酰胺，二甲亚砜， 六甲基磷酰胺，N-甲基吡咯烷酮，三乙胺中的一种或几种组成的混合物。优选地，所述有机 溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮。
[0020] 所述的三种主要反应物料的摩尔比为：对氨基苯酚和4-氯-3-三氟甲基苯基异 氰酸酯或4-氯-3-三氟甲基苯基氨基甲酸苯酯或N-(4-氯-3-三氟甲基苯基）-1Η-咪 唑-1-酰胺或N-氯甲酰基-4-氯-3-三氟甲基苯胺的摩尔比为3~0. 3:1，优选摩尔比为 2~0. 5:1 ;4_氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺和对氨基苯酚的摩尔比为3~0. 3:1，优选摩尔 比为0. 7~1. 5:1 ;无机碱或有机碱的用量是主反应物料摩尔量的1-5倍。
[0021] 所述第一阶段反应温度优选20~30°C ;第二阶段反应温度优选60~90°C。
[0022] 所述第一阶段反应时间优选2~3小时；第二阶段反应时间优选6~9小时。 反应原理：对氨基苯酚先和4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯或4-氯-3-三氟甲 基苯基氨基甲酸苯酯或N-(4-氯-3-三氟甲基苯基）-1Η-咪唑-1-酰胺或N-氯甲酰 基-4-氯-3-三氟甲基苯胺反应生成取代脲，然后在无机碱或有机碱催化下，此取代脲再与 4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺发生分子间的亲核取代反应，生成索拉菲尼。合成反应方程 式如下：
在此过程中发现：4_氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯与对氨基苯酚反应制备中间产 物N- (4-氯-3-三氟甲基苯基）-Ν' - (4-羟基苯基）脲，没有副产物N- (4-氯-3-三氟甲 基苯基）氨基甲酸（4-氨基苯基）酯生成，而且生成的中间产物对加热、强碱性试剂和氧 化试剂均不敏感，因此在常规碱性条件下与4-氯-Ν-甲基吡啶-2-甲酰胺的反应可以高 收率、高纯度得到索拉非尼。而且对氨基苯酚与4-氯-3-三氟甲基苯基氨基甲酸苯酯或 N-(4-氯-3-三氟甲基苯基）-1H-咪唑-1-酰胺或N-氯甲酰基-4-氯-3-三氟甲基苯