专利名称：一锅法制备维生素B<sub>6</sub>的方法
技术领域：
本发明涉及一种一锅法制备维生素B6的方法，属于医药生物化工技术领域。
背景技术：
维生素B6 (Vitamin B6，简称VB6)在自然界中以吡哆醇、吡哆醛和吡哆胺三种形式存在。在一定条件下，三者在体内可相互转化。工业上合成的一般为吡哆醇盐酸盐。维生素B6是人体必需的维生素之一，在动物生长过程中起关键作用，因此被广泛用于医药、食品、饲料添加剂及化妆品工业等领域。目前，工业上通常采用化学合成法生产维生素B6，研究多集中于“噁唑法”合成工艺的改进。我国在维生素B6生产中采用了先进的草酰噁唑工艺，代替了老路线吡啶酮法，使维生素B6工业生产达到一个新的水平，总收率提高到目前的54%左右，使生产成本进一步降低，增强了国际竞争力。美国专利US3227721中提及2_甲基_3_羟基-吡啶_4，5_ 二甲酸二乙酯采用四氢铝锂做还原剂，存在四氢铝锂用量大，价格昂贵，成本高，安全隐患大，操作不方便等缺点。另外，目前现有的VB6制备工艺，包括加成反应及芳构化、水解等，存在生产周期相对较长，产生的三废多，对环境污染严重，而且产品着色较重，脱色困难等问题。所以进一步优化工艺条件，提高收率，降低成本，对提高我国VB6工业生产水平有非常重要的意义。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种一锅法制备维生素B6的方法。本发明的技术方案如下一种一锅法制备维生素B6的方法，包括以下步骤(I)加成、芳构将4-甲基-5-乙氧基噁唑与马来酸二甲酯或马来酸二乙酯按摩尔比1:1.0 1.2，升温至80 130°C，反应8 15小时，得到2-甲基_3_羟基-吡啶-4，5-二甲酸二甲酯或2-甲基-3-羟基-吡啶-4，5-二甲酸二乙酯；(2)高压催化加氢将步骤(I)的2-甲基-3-羟基-吡啶-4，5-二甲酸二甲酯或2-甲基_3_羟基-吡啶_4，5- 二甲酸二乙酯投入高压釜内，加入Cl CS醇溶剂，再加入经活化的兰尼镍(Raney-Ni)催化剂，兰尼镍催化剂用量为2_甲基_3_羟基-吡啶_4，5- 二甲酸二甲酯或2-甲基-3-羟基-吡啶-4，5-二甲酸二乙酯用量的7 18wt%;用氮气置换2 3次，氢气置换2 3次，然后进行催化加氢还原反应生成维生素B6游离体，反应过程持续通氢气，保持反应压力2. O 3. OMPa，温度65 80°C，氢化反应4 6小时，降温、过滤除去催化剂；(3)成盐向步骤(2)的维生素B6游离体滤液中加盐酸调pH=l. O 1. 5或通入氯化氢气体至饱和成盐；
(4)减压回收醇溶剂，得维生素B6粗品；再进行提纯处理，得维生素B6纯品。根据本发明优选的，步骤(4)中所述的提纯处理方法如下将回收醇溶剂后得到的维生素B6粗品加入乙醇，维生素B6粗品与乙醇的质量体积比为O. 7 1. Og/mL,水浴7(TC,保温20 40min,再降温至15 2(TC结晶20 40min,抽滤,滤饼用乙醇重结晶，干燥后得到产品。本发明方法制得 的维生素B6纯度99. 6% 99. 9% (HPLC)，摩尔收率89. 3% 91. 8%。根据本发明优选的，步骤(I)得到的2-甲基-3-羟基-吡啶-4，5- 二甲酸二甲酯或2-甲基-3-羟基-吡啶-4，5-二甲酸二乙酯产品不需要分离，直接用于下步氢化还原反应。根据本发明优选的，步骤(I)的反应温度为90 120°C。根据本发明优选的，步骤(2)中所述的醇溶剂用量为2-甲基-3羟基-吡啶_4，5- 二甲酸二甲酯或2-甲基-3-羟基-吡啶-4，5- 二甲酸二乙酯质量的3 4倍。根据本发明优选的，步骤(2)中所述的醇溶剂为甲醇或乙醇。根据本发明优选的，步骤(2)中所述的氢化反应温度65 75°C、反应压力2
2.5MPa0根据本发明优选的，步骤(2)中，所述的兰尼镍催化剂用量为2-甲基-3羟基-吡啶_4，5- 二甲酸二甲酯的8. 5 18wt%，所述的兰尼镍催化剂用量为2-甲基-3-羟基-吡啶-4，5- 二甲酸二乙酯用量的7 16wt%。根据本发明优选的，步骤(2)中所述的兰尼镍催化剂是经过活化的兰尼镍催化齐U，催化剂被使用后过滤除去的催化剂回收经活化后还可循环使用。按现有技术进行活化即可。所述的兰尼镍催化剂活化方法为将兰尼镍催化剂在5wt%氢氧化钠溶液中浸泡4小时，然后用纯水洗涤一次，直接使用湿品(含水约50wt%)。本发明的方法，反应式如下，其中R为一CH3或者一CH2CH3
权利要求
1.一锅法制备维生素B6的方法，包括以下步骤 (1)加成、芳构 将4-甲基-5-乙氧基噁唑与马来酸二甲酯或马来酸二乙酯按摩尔比1:1. O 1. 2，升温至80 130°C，反应8 15小时，得到2-甲基-3-羟基-吡啶-4，5-二甲酸二甲酯或2-甲基-3-羟基-吡啶-4，5- 二甲酸二乙酯； (2)高压催化加氢 将步骤(I)的2-甲基-3-羟基-吡啶-4，5-二甲酸二甲酯或2-甲基-3-羟基-吡啶_4，5- 二甲酸二乙酯投入高压釜内，加入C1-C8醇溶剂，再加入兰尼镍(Raney-Ni)催化齐U，兰尼镍催化剂用量为2-甲基-3羟基-吡啶-4，5- 二甲酸二甲酯或2-甲基-3-羟基-吡啶_4，5- 二甲酸二乙酯用量的7-18wt%;用氮气置换2 3次，氢气置换2 3次，然后进行催化加氢还原反应生成维生素B6游离体,反应过程持续通氢气,保持反应压力2. O 3. OMPa,温度65 80°C，氢化反应4 6小时，降温、过滤除去催化剂； (3)成盐 向步骤(2)的维生素B6游离体滤液中加盐酸调pH=l. O 1. 5或通入氯化氢气体至饱和成盐； (4)减压回收醇溶剂，得维生素B6粗品；再进行提纯处理，得维生素B6纯品。
2.如权利要求1所述的制备维生素B6的方法，其特征在于步骤(4)中所述的提纯处理方法如下将回收醇溶剂后得到的维生素B6粗品加入乙醇，维生素B6粗品与乙醇的质量体积比为O. 7-1. Og/mL,水浴70°C，保温20 40min，再降温至15 20°C结晶20 40min，抽滤，滤饼用乙醇重结晶，干燥。
3.如权利要求1所述的制备维生素B6的方法，其特征在于步骤(I)得到的2-甲基-3-羟基-吡啶-4，5- 二甲酸二甲酯或2-甲基-3-羟基-吡啶-4，5- 二甲酸二乙酯产品不需要分离，直接用于下步氢化还原反应。
4.如权利要求1所述的制备维生素B6的方法，其特征在于步骤(2)中所述的醇溶剂用量为2-甲基-3羟基-吡啶-4，5-二甲酸二甲酯或2-甲基-3-羟基-吡啶-4，5-二甲酸二乙酯质量的3 4倍。
5.如权利要求1所述的制备维生素B6的方法，其特征在于步骤(2)中所述的醇溶剂为甲醇或乙醇。
6.如权利要求1所述的制备维生素B6的方法，其特征在于步骤(2)中，所述的兰尼镍催化剂用量为2-甲基-3羟基-吡啶-4，5- 二甲酸二甲酯的8. 5^18wt%,所述的兰尼镍催化剂用量为2-甲基-3-羟基-吡啶-4，5- 二甲酸二乙酯用量的7-16wt%。
7.如权利要求1所述的制备维生素B6的方法，其特征在于步骤(I)的反应温度为90 120。。。
8.如权利要求1所述的制备维生素B6的方法，其特征在于步骤(2)的加氢反应温度控制在65 75°C，压力2. O 2. 5MPa。
9.如权利要求1所述的制备维生素B6的方法，其特征在于步骤(2)的兰尼镍催化剂活化后使用。
全文摘要
本发明涉及一锅法制备维生素B6的新方法。该方法由维生素B6关键中间体4-甲基-5-乙氧基噁唑与马来酸二甲酯或马来酸二乙酯进行Diels-Alder加成、芳构化一步形成吡啶环，再加氢、催化还原生成维生素B6。本发明采用一锅法中间产物不用分离直接反应，缩短了工艺流程周期，本发明操作简单、环保、成本低，而且产品选择性高，收率高，纯度高，更适合于规模型工业化生产。
文档编号C07D213/67GK103058919SQ20121057278
公开日2013年4月24日 申请日期2012年12月24日 优先权日2012年12月24日
发明者戚聿新, 成鹏飞, 李新发, 吕强三 申请人:新发药业有限公司