专利名称：吉非替尼中间体及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物化学领域，具体涉及吉非替尼的中间体化合物，即4-(3-氯-4-氟苯胺)-7_甲氧基喹唑啉-6-醇盐酸盐水合物及其制备方法。
背景技术：
吉非替尼是阿斯利康制药公司开发的靶向抗肿瘤药物，用于EGFR突变的成人局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线、二线和三线治疗用药。CN1182421A公开了吉非替尼化合物结构，以及吉非替尼的制备方法，该专利将4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酸酯(VI)首先在甲醇中用浓氢氧化铵水溶液中室温反应17h，然后100°C反应1. 5h，降温冷却分离得到4- (3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(II)，使用化合物II，4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇作
为中间体制备吉非替尼，反应路线如下
权利要求
1.一种吉非替尼中间体I，结构式如下
2.—种权利要求1所述的吉非替尼中间体I的晶型，其特征在于，使用Cu-Ka辐射，以2 Θ角度表示的X射线粉末衍射在27. 2±0. 2°，31.6±0. 2°有特征峰。
3.根据权利要求2所述的吉非替尼中间体I的晶型，其特征在于，DSC检测失水温度区间为 52. 53-100. 36°C，分解温度区间为 197. 12-242. 37。。。
4.如权利要求1或2或3所述的吉非替尼中间体I的制备方法，步骤如下 室温下，将4- (3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酸酯加入有机溶剂中，加入碱性物质反应，搅拌反应20-45min后加入浓盐酸,调节pH至酸性,加热至回流，降至室温，过滤，干燥，得产品。
5.根据权利要求4所述的吉非替尼中间体I的制备方法，其特征在于，所述的碱性物质为氢氧化钠或氢氧化钾。
6.根据权利要求4所述的吉非替尼中间体I的制备方法，其特征在于，有机溶剂选自甲醇或乙醇或正丙醇或异丙醇或正丁醇或其混合物。
7.根据权利要求4所述的吉非替尼中间体I的制备方法，其特征在于，4-(3_氯-4-氟苯胺)-7_甲氧基喹唑啉-6-醇乙酸酯与碱性物质的摩尔比为1:1 4。
8.根据权利要求4所述的吉非替尼中间体I的制备方法，其特征在于，调节至酸性时pH为I 3。
全文摘要
本发明属于药物化学领域，具体涉及吉非替尼中间体I，即4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇盐酸盐水合物及其制备方法。中间体I经X-射线粉末衍射检测，确定为一种晶体形状，其优点在于，该晶型收率高，纯度高，能够有效去除现有工艺难以去除的杂质，对于制备高纯度吉非替尼有十分积极的意义，并且制备工艺简单，十分适宜工业化生产。
文档编号C07D239/94GK103030599SQ20111030191
公开日2013年4月10日 申请日期2011年10月9日 优先权日2011年10月9日
发明者冷传新, 李燕, 林栋 , 范传文, 倪刚, 张少宁 申请人:齐鲁制药有限公司