专利名称：蛋白酶体抑制剂硼替佐米及其类似物的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种新的化学合成方法，具体涉及蛋白酶体抑制剂硼替佐米及其类似物的合成方法。
背景技术：
硼替佐米(PS-341)，商品名为万珂(Velcade) 。2003年，美国食品与药物管理局(FDA)快速审批通过了万珂用于多发性骨髓瘤(MM)的临床治疗；2005年，美国FDA和欧洲药物评审局批准万珂用于MM首次复发后的治疗。目前，NCCN(美国国家综合癌症网络)诊疗指南推荐万珂作为MCL(套细胞性淋巴瘤)的二线治疗用药。硼替佐米的化学名称为[(IR) -3-甲基-1- [ [ (2S) _1_氧_3_苯基_2_ [(吡嗪羧
基)氨基]丙基]氨基]丁基]硼酸，具体结构如下所示
权利要求
1.一种合成硼替佐米及其类似物的方法，包括将式(II)表示的α-氨基硼酸原料
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述缩合反应的催化剂为EDC和HOBt或DCC和HOBt,以干燥的二氯甲烷或四氢呋喃为溶剂，-15-0°C下反应后得到的产物，采用PhB(OH)2或异丁基硼酸在两相体系中进行置换得到目标化合物(I)。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，所述缩合反应的催化剂为EDC和HOBt，以干燥的二氯甲烷为溶剂，-10°c下反应后得到的产物，采用PhB(OH)2在两相体系中进行置换得到目标化合物(I)。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，R1代表异丙基的式(II)化合物
5.根据权利要求1所述的方法，式(II)表示的α-氨基硼酸原料按照如下方法合成 1)手性叔丁基亚磺酰亚胺的合成将R1取代的醛和手性叔丁基亚磺酰胺在室温下反应，R1的定义同权利要求1 ; 2)催化剂(ICy)CuOt-Bu的合成制备得到ICyHCl后，在CuCl和叔丁醇钠的作用下得到所述催化剂； 3)催化下联硼酸频哪醇酯对手性叔丁基亚磺酰亚胺的加成及脱保护将步骤2)所得催化剂加入步骤I)的产物中与联硼酸频哪醇酯原料反应，再用HCl的无水溶液脱除叔丁基亚磺酰基即得到α -氨基硼酸(II)。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，步骤I)所述手性叔丁基亚磺酰亚胺的合成
7.根据权利要求5所述的方法，其中，步骤2)所述催化剂(ICy)CuOt-Bu的合成按如下方法
8.根据权利要求5所述的方法，其中，步骤3)催化下联硼酸频哪醇酯对手性叔丁基亚磺酰亚胺的加成及脱保护
9.根据权利要求1所述的方法，在本发明提供的方法中，式(III)表示的肽末端原料的合成
10.根据权利要求9所述的方法，是以DCC和HOBt为缩合剂，干燥的二氯甲烷，_5°C温度下反应，得到的相应酯在四氢呋喃作为溶剂中，采用LiOH、进行皂化反应。
全文摘要
本发明提供一种蛋白酶体抑制剂硼替佐米及其类似物的合成方法。
文档编号C07F5/02GK103030656SQ201110301290
公开日2013年4月10日 申请日期2011年9月30日 优先权日2011年9月30日
发明者李润涛, 葛泽梅, 孙崎, 韩利强, 程铁明 申请人:北京大学