索拉菲尼中间体的合成方法及用于合成其的化合物a的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机合成领域，具体而言，涉及一种索拉菲尼中间体的合成方法及用 于合成其的化合物A的合成方法。
【背景技术】
[0002] 索拉非尼（结构式为式1)是一种新型多靶向性的治疗肿瘤的口服药物，其首要 开发目标为，用于治疗对标准疗法没有响应或不能耐受之胃肠道基质肿瘤和转移性肾细胞 癌。能选择性地靶向某些蛋白的受体，后者被认为在肿瘤生长过程中起着一种分子开关样 的作用。它的上述适应证已在美国获得了FDA授予的"快通道"审批地位。
【主权项】
1. 一种具有结构式A的化合物A的合成方法，所述结构式A为
其特征在于，所述合成方法包括： 7 以具有结构式B的化合物B和具有结构式C的化合物C为底物，以有机碱为催化剂催 化所述底物发生取代反应，得到所述化合物A，
其中，所述1?为(^-(：1(|的直连或支连烷基、环己基、甲氧基乙基、烷氧基乙基、芳基或芳 基烧基； 所述R'为H、单取代的卤素、多取代的卤素、供电子或者吸电子基团。
2. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述化合物B与所述化合物C的摩尔 比为 1:1. 05 ?1:2. 0。
3. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述有机碱选自三乙胺、N，N-二异丙 基乙基胺、吡啶、N，N-二甲基吡啶和N，N-二甲基苯胺中的一种或多种。
4. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述R为甲基、乙基、正丙基、异丙基、 正丁基或叔丁基。
5. 根据权利要求1至4中任一项所述的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括： 将所述化合物B、所述化合物C与第一有机溶剂混合，形成第一反应体系； 向所述第一反应体系中加入所述有机碱催化所述化合物B和所述化合物C在70? 80°C下发生取代反应，得到含有所述化合物A的第一产物体系。
6. 根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，所述第一有机溶剂选自氯苯、二甲 苯、N，N-二甲基甲酰胺和吡啶中的一种或多种。
7. 根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，所述合成方法还包括从所述第一产 物体系中分离所述化合物A的分离过程，所述分离过程包括： 将所述第一产物体系降温至20?30°C后得到冷却体系； 采用二氯甲烷和水对所述冷却体系进行萃取，得到有机相和水相；以及 对所述有机相进行浓缩，得到所述化合物A。
8. -种具有结构式E的索拉菲尼中间体E的合成方法，所述结构式E为
其特征在于，所述合成方法包括： 7 步骤S1，采用权利要求1至7中任一项所述的合成方法得到所述化合物A; 步骤S2,对所述化合物A进行甲胺取代，得到具有结构式D的化合物D;以及 步骤S3,对所述化合物D进行还原，得到所述索拉菲尼中间体E， 其中，所述化合物A中的R'为H，所述结构式D为
9. 根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于，所述步骤S2包括： 将所述化合物A与第二有机溶剂混合，形成第一混合体系； 搅拌所述第一混合体系并向所述第一混合体系中加入甲胺，得到所述化合物D。
10.根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于，所述化合物A与所述甲胺的摩尔比 为1:3?1:13. 8〇
11. 根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于，所述第二有机溶剂选自甲苯、二甲 苯、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4_二氧六环及各自的水溶 液中的一种或多种。
12. 根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于，所述步骤S3包括： 将所述化合物D的盐酸盐溶液和还原体系在第三有机溶剂进行硝基还原反应，得到所 述索拉菲尼中间体E。
13. 根据权利要求12所述的合成方法，其特征在于，所述还原体系为钯炭氢气体系、铁 粉盐酸体系、铁粉醋酸体系或钯炭甲酸-甲酸铵体系。
14. 根据权利要求13所述的合成方法，其特征在于，所述还原体系为钯炭氢气体系，所 述步骤S3包括： 将所述化合物D的盐酸盐溶液和第三有机溶剂在反应釜中混合，形成第二混合体系； 向所述第二混合体系中加入钯碳催化剂，并向所述反应釜中通入氢气，使所述反应釜 中氢气的压力为〇. 5?1. 5MPa，形成第二反应体系； 在45?55°C下时，所述第二反应体系进行所述硝基还原反应，得到所述索拉菲尼中间 体E〇
15. 根据权利要求13所述的合成方法，其特征在于，所述还原体系为钯碳甲酸-甲酸铵 体系，所述步骤S3包括： 将所述化合物D的盐酸盐溶液和第三有机溶剂在反应釜中混合，形成第二混合体系； 向所述第二混合体系中加入钯碳催化剂和甲酸铵形成第三混合体系； 将所述第三混合体系加热至回流状态并向所述第三混合体系中加入甲酸溶液以进行 所述硝基还原反应，得到所述索拉菲尼中间体E。
16.根据权利要求15所述的合成方法，其特征在于，所述化合物D与所述甲酸铵的摩尔 比为1:0. 2?1:3 ;所述化合物D与所述甲酸的摩尔比为1:1?1:4。
17. 根据权利要求13所述的合成方法，其特征在于，所述还原体系为铁粉醋酸体系，所 述步骤S3包括： 将所述化合物D的盐酸盐溶液、第三有机溶剂、醋酸、铁粉形成第四混合体系； 将所述第四混合体系加热至回流状态以进行所述还原反应，得到所述索拉菲尼中间体 E〇
18. 根据权利要求17所述的合成方法，其特征在于，所述化合物D与所述醋酸的摩尔比 为 1:3 ?1:5〇
19. 根据权利要求12所述的合成方法，其特征在于，所述第三有机溶剂选自甲醇、乙 醇、异丙醇、正丁醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙酸乙酯、乙酸异丙酯及 各自的水溶液中的一种或多种。
【专利摘要】本发明提供了索拉菲尼中间体的合成方法及用于合成其的化合物A的合成方法。化合物A具有结构式A化合物A的合成方法包括：以具有结构式B的化合物B和具有结构式C的化合物C为底物，以有机碱为催化剂催化底物发生取代反应，得到化合物A，结构式B为结构式C为其中，R为C1-C10的直连或支连烷基、环己基、甲氧基乙基、烷氧基乙基、芳基或芳基烷基；R’为H、单取代的卤素、多取代的卤素、供电子或者吸电子基团。采用有机碱为催化剂，提高了以化合物B和化合物C的反应效率，进而得到的化合物A的收率相对于现有技术具有很大突破，本发明提供的方法适合大规模的工业化推广应用。
【IPC分类】C07D213-79, C07D213-803, C07D213-81
【公开号】CN104557688
【申请号】CN201410826341
【发明人】洪浩, 李九远, 李常峰, 朱自立
【申请人】凯莱英医药集团（天津）股份有限公司, 凯莱英生命科学技术(天津)有限公司, 天津凯莱英制药有限公司, 凯莱英医药化学（阜新）技术有限公司, 吉林凯莱英医药化学有限公司
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2014年12月25日