制备4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-n-甲基吡啶-2-甲 ...的制作方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物化学领域。涉及4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基）苯基]氨基甲 酰}氨基）-3_氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺及其一水合物的制备方法。
【背景技术】
[0002] Stivarga(商品名），通用名为瑞戈非尼或瑞格非尼（Regorafenib),为新型口服多 激酶抑制剂类抗癌药物。由德国拜尔制药公司公司开发，经美国食品药品监督管理局（FDA) 优先评审程序复审，于2012年9月27日批准上市，用于治疗经常规治疗后病情依旧恶化的 转移性结直肠癌（mCRC)。
[0003] 瑞戈非尼化学名为：4_[4_ ({[4_氯_3_(二氟甲基）苯基]氨基甲酰}氨基）-3_氟 苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺一水合物，4-[4-({[4_氯-3-(三氟甲基）苯基]氨基甲 酰}氨基）-3_氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的结构式为：
【主权项】
1. 一种式（I)化合物和式（II)化合物的制备方法，式（II)化合物为式（I)化合物的一 水合物
该方法是将式（III)的化合物
与式（IV)化合物
进行反应，用酸处理生成式（I)化合物的盐，其特征在于，用纯水对式（I)化合物的盐 进行洗涤处理以制备游离态的式（I)化合物，游离态的式（I)化合物经过有机溶剂与纯水 混合物处理，结晶以制备式（II)化合物。
2. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式（I)化合物的盐是盐酸盐。
3. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式（I)化合物的盐是硫酸盐。
4. 如权利要求1至3任一项所述的制备方法，其特征在于式（II)化合物结晶用的溶剂 是丙酮、乙醇及其与水的混合物。
5. 如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，式（II)化合物结晶用的有机溶剂是丙 酮。
6. 如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，式（II)化合物结晶用的有机溶剂是乙 醇。
7. 如权利要求1至3任一项所述的制备方法，其特征在于式（I)化合物的盐与用于洗 涤处理的纯水的质量比为1:8-1:20。
8. 如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，纯水洗涤处理温度为20-30°C。
9. 如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，纯水洗涤处理搅拌时间为16-24小时。
10. 如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，式（II)化合物结晶用的溶剂是丙酮、 乙醇及其与水的混合物。
11. 如权利要求10所述的制备方法，其特征在于，式（II)化合物结晶用的有机溶剂是 丙酮。
12.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于，式（II)化合物结晶用的有机溶剂是 乙醇。
【专利摘要】本发明涉及一种4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺及其一水合物的制备方法。方法中4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-羧酸甲胺与4-氯-3-三氟甲基异氰酸苯酯，在合适的溶剂中，经加成反应，再与酸成盐，所得盐经纯水洗涤，有机溶剂结晶，即得目标化合物。发明生产成低、操作简便、环保压力小，目标产物中金属残留和灼烧残渣量低，适于工业化。
【IPC分类】C07D213-81
【公开号】CN104557689
【申请号】CN201510035485
【发明人】朱绪成, 邹毅, 邵攀霖, 贺耘
【申请人】重庆两江药物研发中心有限公司
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2015年1月26日