专利名称：替加环素盐及其制备方法
技术领域：
本发明属于化工制药领域，具体地说，是关于一种替加环素盐及其制 备方法。
背景技术：
替加环素(tigecycline)，化学名(4S, 4aS, 5aR, 12aS) -4， 7-双(二甲氨 基)-9-[(叔丁基氨基)乙酰胺基]-3， 10， 12, 12a-四羟基-l， 11_二氧代-1， 4， 4a, 5, 5a, 6， 11， 12a-八氢并四苯-2-甲酰胺，又称9-叔丁基甘氨酰氨基米诺 环素或丁甘米诺环素，于2005年6月获得FDA批准，是首个获准上市的 甘氨酰环素类抗生素，分子结构如下<formula>formula see original document page 3</formula>
尽管替加环素与米诺环素在结构上有许多相似之处，但前者在抗菌谱 范围及耐药菌产生等方面要明显优于传统四环素类药物，有广谱抗微生物 活性，用于治疗由革兰阴性或阳性病原体、厌氧性生物及耐甲氧西林金葡 菌(MRSA)和甲氧西林敏感金葡菌(MSSA)导致的复杂性腹腔内感染(cIAI) 和复杂性皮肤和皮肤结构感染(cSSSI)。替加环素是一种新的、可在治疗 初期当病因尚未明了时供选择的广谱抗生素，并且不需根据肾功能受损情 况调整剂量。
已上市的替加环素制剂，为游离态的替加环素，外观呈橙色冻干粉末。 但是，目前替加环素的各种盐尚未见报道。
发明内容
本发明的目的就在于提供一类具有活性的替加环素盐。 本发明的另一个目的就在于提供所述替加环素盐的制备方法。 本发明的替加环素盐，包括替加环素的盐酸盐、醋酸盐、甲磺酸盐、
苯磺酸盐、以及乳酸盐。
本发明的替加环素盐的制备方法包括将替加环素的溶液与酸充分反
应，获得相应的替加环素盐。
根据本发明的一个实施例，本发明的多种替加环素盐的水溶性均明显
优于游离态的替加环素。
根据本发明的一个实施例，本发明的替加环素盐对多种致病菌的抑菌
活性均明显优于游离态的替加环素，即替加环素盐的体外药理活性比成盐
之前的效果更好。
综上所述，本发明的替加环素盐相比现有的游离态的替加环素，其在 水溶性及抑菌活性方面均具有明显的优势，因此具有广泛的应用前景。
具体实施例方式
以下结合具体实施例，对本发明作进一步说明。应理解，以下实施例 仅用于说明本发明而非用于限定本发明的范围。
实施例1 、各种酸水溶液的配制
盐酸水溶液的制备量取0.8 mL浓盐酸(分析纯，HC1含量36.0 38.0 %)，加水定容至10mL。
醋酸水溶液的制备称取0.6g冰醋酸，加水定容至10mL。
甲磺酸水溶液的制备称取1.0g甲磺酸(分析纯，含量98%)，加水 定容至10mL。
苯磺酸水溶液的制备称取1.6g苯磺酸(分析纯，含量70%)，加水 定容至10mL。
乳酸水溶液的制备称取0.9g天然乳酸(分析纯，含量99%)，加水 定容至10mL。
实施例2、替加环素盐酸盐的制备
称取替加环素0.3 g，溶于15 mL水，加入0.5 mL实施例1获得的盐酸 水溶液，充分搅拌使两者反应完全，具体反应式如下
反应液置于-20'C的冰箱内冷冻5小时，然后置于冻干机内冷冻干燥过 夜，获得替加环素盐酸盐的粉末。
实施例3、替加环素醋酸盐的制备
称取替加环素0.3 g，溶于15 mL水，加入0.5 mL实施例1获得的醋酸 水溶液，充分搅拌使两者反应完全，具体反应式如下
反应液置于-2(TC的冰箱内冷冻5小时，然后置于冻干机内冷冻干燥过 夜，获得替加环素醋酸盐的粉末。
实施例4、替加环素甲磺酸盐的制备
称取替加环素0.3 g，溶于15 mL水，加入0.5 mL实施例1获得的甲磺 酸水溶液，充分搅拌使两者反应完全，具体反应式如下
<formula>formula see original document page 6</formula>
反应液置于-2(TC的冰箱内冷冻5小时，然后置于冻干机内冷冻干燥过 夜,.获得替加环素甲磺酸盐的粉末。
实施例5、替加环素苯磺酸盐的制备
称取替加环素0.3 g，溶于15 mL水，加入0.5 mL实施例1获得的苯磺 酸水溶液，充分搅拌使两者反应完全，具体反应式如下
<formula>formula see original document page 6</formula>
反应液置于-2(TC的冰箱内冷冻5小时，然后置于冻干机内冷冻干燥过 夜，获得替加环素苯磺酸盐的粉末。
实施例6、替加环素乳酸盐的制备
称取替加环素0.3 g，溶于15 mL水，加入0.5 mL实施例1获得的乳酸 水溶液，充分搅拌使两者反应完全，具体反应式如下
<formula>formula see original document page 6</formula>
反应液置于-2(TC的冰箱内冷冻5小时，然后置于冻干机内冷冻干燥过 夜，获得替加环素乳酸盐的粉末。
实施例7、替加环素盐类的理化性质
以上实施例2 — 5获得的替加环素盐粉末的理化性质，如表1所示:
表l、替加环素盐的理化性质
二氯甲垸溶解度 25 。C (mg/mL)
水溶解度25 °C (g/mL)
熔点rc)
替加环素 盐酸盐 醋酸盐 甲磺酸盐 苯磺酸盐
1.2
0.8
0.6
0.45
0.4
0.04 0.05 >1 〉1 >1 >1
198 200 206 208 204 206 204 206 203 205
实施例7、替加环素盐类的抑菌活性检测
取以上实施例2 — 5获得的替加环素盐粉末溶解后，测定其对于不同致 病菌的最小抑菌浓度，结果如表2所示
表2、替加环素盐类的最小抑菌浓度
<formula>formula see original document page 7</formula>1.0
综上所述，本发明的替加环素盐，其水溶性及抑菌活性均优于游离的 替加环素，因此具有广泛的应用前景。
权利要求
1、一种替加环素盐。
2、 如权利要求1所述的替加环素盐，其特征在于，所述替加环素盐包括替加环素的盐酸盐、醋酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、以及乳酸盐。
3、 如权利要求1或2所述的替加环素衍生物的制备方法，其特征在于，包括将替加环素溶液与酸反应，生成替加环素盐。
4、 如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述酸选自盐酸、醋酸、甲磺酸、苯磺酸、乳酸。
5、 如权利要求3所述的方法，其特征在于，还包括对获得的替加环素盐进行冷冻干燥的步骤。
全文摘要
本发明提供了一种替加环素类，以及所述替加环素盐的制备方法。所述替加环素盐通过将替加环素与相应的酸反应制得。本发明的替加环素盐，其水溶性及抑菌活性均明显优于游离态的替加环素，因此具有广泛的应用前景。
文档编号C07C237/00GK101386582SQ20071004604
公开日2009年3月18日 申请日期2007年9月14日 优先权日2007年9月14日
发明者叶伟东, 梅 戈, 杨志钧, 涛 王, 罗敏玉, 袁建勇, 昌 邵, 鹏 陈 申请人:上海来益生物药物研究开发中心有限责任公司;浙江医药股份有限公司新昌制药厂