专利名称：替加环素的合成方法
技术领域：
本发明属于化工领域，具体地说，涉及一种替加环素的合成方法。
背景技术：
替加环素(tigecycUne)，化学名(4S， 4aS， 5aR, 12aS) -4， 7-双(二甲氨基)-9-[(叔丁 基氨基)乙酰胺基]-3， 10, 12, 12a-四羟基-1, 11-二氧代-1， 4, 4a, 5, 5a, 6, 11， 12a-八氢并四 苯-2-甲酰胺，又称9-叔丁基甘氨酰氨基米诺环素或丁甘米诺环素，于2005年6月获得 FDA批准，是首个获准上市的甘氨酰环素类抗生素，分子结构如下
<formula>formula see original document page 3</formula>
传统的替加环素的合成方法，是通过对米诺环素的结构改造得到，其中间过程涉及米 诺环素的制备、侧链的生成、縮合等若干个环节(Bioorganic& Medicinal Chemistry Letters 1999,9， 1459-1462)，具体如下
<formula>formula see original document page 3</formula>或者:
NH2
Br^^COOH
现今，米诺环素的合成方法均已很成熟， 一般是以6-去甲金霉素为起始物料，经过催 化氢化、硝化、还原、甲基化等步骤制得。 米诺环素的合成方法有以下几种 1、硝化法
6-去甲基金霉素 山环素Vf)。
取实施例8得到的化合物(VID)，以DMSO-d6为溶剂(加重水)，以四甲基硅烷TMS 为测量化学位移的基准物质，在400MHz核磁共振仪上进行扫描，得到该化合物的核磁共 振氢谱，图谱分析结果如下
JH-NMR (DMSO-d6+D20): S H 1.3 (s, 9H, (CH3)3-) ， 1.4一 1.6 (overlapped, 2H, 5-H)， 2.2—2.4 (overlapped, 2H,4a-H,5a-H)， 2.8 (s,6H，4-(CM3)2N-), 2.8—3.0 (overlapped, 2H, 6-H), 3.1 (s,6H，7-(CH3)2N-)， 4.0 (s, 2H,-NH-CH2-CO-)， 4.2 (s，lH,4-H), 8.3 (s, 1H， 8-H)。根据以上分析结果可得出本发明制备的化合物(VD1)具有以下结构式:
根据以上结构式计算的分子量为586，与该化合物质谱的分析结果相吻合，可见所得
即为替加环素。
综上所述，本发明涉及的替加环素合成新方法，是以6-去甲金霉素为起始物料，过程 中不需要先合成米诺环素作为中间体。新方法操作简单、条件易控、对设备要求不高、污 染少，具有广泛的应用前景。
权利要求
1、一种替加环素的合成方法，其特征在于，包括以下步骤A、将6-去甲金霉素催化氢化；B、将步骤A所得产物I硝化；C、将步骤B所得产物II选择性还原；D、将步骤C所得产物III溶于二氯甲烷，在冰浴条件下，将(Boc)2O滴加到二氯甲烷溶液中搅拌30min，再于室温搅拌1h进行氨基保护反应，减压浓缩至一半体积，经萃取、干燥；E、将步骤D所得产物IV催化还原；F、将步骤E所得产物V甲基化；G、将步骤F所得产物VI溶于甲醇，室温，通入氯化氢气体至pH2.0，继续搅拌0.5h进行脱保护，经过滤、抽滤得9-氨基米诺环素盐酸盐；H、将步骤G所得9-氨基米诺环素盐酸盐与叔丁胺乙酰氯盐酸盐反应，生成替加环素。
2、 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤A的催化氢化指在pH1.8、 压力1.5atm，催化剂作用下，通入氢气发生反应。
3、 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤B的硝化反应指加入KN03 发生反应。
4、 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤C的选择性还原是指在 pH5.0，室温条件下，加入60%水合肼发生反应。
5、 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤E的催化还原是指在常温 常压、催化剂作用下，通入氢气发生反应。
6、 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤F的甲基化是指在室温， 压力1.5atm，催化剂作用下，通入氢气发生反应。
7、 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述萃取所用的有机溶液为正丁醇 或二氯甲烷。
8、 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述干燥是指用无水硫酸钠干燥， 减压旋干。
9、 如权利要求2或5或6所述的合成方法，其特征在于，所述催化剂是指5MPd-C。
全文摘要
本发明公开了一种替加环素的合成方法，经过将6-去甲金霉素催化氢化、硝化、选择性还原、氨基保护反应、催化还原、甲基化、脱保护步骤生成9-氨基米诺环素盐酸盐，然后与叔丁胺乙酰氯盐酸盐反应，生成替加环素。本发明以6-去甲金霉素为起始物料，过程中不需要先合成米诺环素作为中间体。新方法操作简单、条件易控、对设备要求不高、污染少，具有广泛的应用前景。
文档编号C07C237/26GK101450916SQ20071017155
公开日2009年6月10日 申请日期2007年11月30日 优先权日2007年11月30日
发明者叶伟东, 梅 戈, 杨志钧, 涛 王, 罗敏玉, 袁建勇, 昌 邵, 鹏 陈 申请人:上海来益生物药物研究开发中心有限责任公司;浙江医药股份有限公司新昌制药厂