专利名称：米诺环素阴道栓剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种米诺环素阴道用新剂型，更具体地说是涉及米诺环素阴道栓剂。
米诺环素(Minocycline)，又名二甲胺四环素，临床使用常为盐酸盐，它的化学结构如下 米诺环素是一种高效、长效的半合成四环素类抗菌素，其抗菌谱和四环素相似，但它的抗菌作用在四环素类为最强，对四环素耐药的金葡菌、链球菌、大肠杆菌对其仍敏感，因此它常被用于细菌感染性疾病，例如尿路感染、胃肠道感染、呼吸道感染、妇科感染、脓皮症、骨髓炎、眼、耳、鼻、喉部感染等。
口服后吸收迅速，通常剂量一次口服200mg，2-3小时后血药浓度可达高峰，平均7μg/ml。主要经肾及肝脏中排出，尿中浓度约为血清中浓度的10～30倍。给药后十天内尿中仍可检测到，排泄较慢。
米诺环素的副反应与四环素相同，但反应较轻，偶见过敏反应甚至过敏性休克发生，光敏亦有发现。使用该药治疗病人，大约有30％～90％的病人有下列一种或多种症状出现，例如恶心、呕吐、厌食、腹挛缩痛、无力、共济失调、眩晕。此药也可引起良性颅压升高，另有报告认为该药可有皮肤色素沉着产生。
根据全国性病监测点1993年报告淋病占全部性病混合感染的70％，而45％的淋病患者合并衣原体感染；非淋球菌尿道炎(NGU)中，衣原体、支原体占80％以上。米诺环素为目前性病混合感染的首选药物，目前该药临床使用的剂型主要为片剂、胶囊和口服悬浮液，给药途径均为口服给药。上述的剂型为全身给药常常给病人带来副反应，直接影响了该药的广泛使用。
本发明目的提供一种能减少全身给药引起的药物毒副作用、增加药物局部浓度，更佳地发挥药物的疗效，提高病人的顺应性的阴道给药的米诺环素阴道栓剂。
本发明阴道栓剂为药物与适宜基质制成供腔道给药的固体制剂，其放入阴道后能迅速熔融，软化和溶解，而且易与阴道分泌物混合，逐渐释放药物产生局部或全身作用，基质引入阴道的首先使药物从基质释放出来，而且分散或溶解于体液中，方能在使用部位产生疗效或吸收，药物从基质释放得快，其局部浓度大而作用强，反之，其作用持久而缓慢，但由于基质的性质不同释放药物的速度亦不同。
通常栓剂的基质种类大致有1、脂肪性基质；2、水溶性及亲水性基质两大类，脂肪性基质有可可豆油，香果脂、乌桕脂、氢化油与脂肪熔合物，半合成椰子油等，半合成椰子油为国产栓剂新基质，椰子油加硬脂酸与甘油相互作用酯化而成。
水溶性基质和亲水性基质包括有甘油明胶，聚乙二醇、聚氧乙烯(40)单硬脂酸脂、吐温61、普流罗尼类等，甘油明胶系用甘油与明胶等重制成，制备时适量蒸馏水先将明胶浸渍约一小时，沥去过剩的水，置已知重量的容器加甘油，于水溶上加热搅拌至明胶溶解(要注意搅拌时勿使气泡混入，以保证基质透明)。
甘油明胶由于其韧性较强，制品有弹性，不易折断，在阴道内缓缓溶于体液而释放出药物，故其作用缓和而持久，因此多用作用阴道栓剂基质。
本发明米诺环素阴道栓剂含有米诺环素，水溶性基质和亲水性基质为甘油明胶，淀粉甘油，聚乙二醇，聚氧乙烯(40)单硬指酸酯、吐温61及普流罗尼类。
主药剂量大小必须适合栓剂的大小或重量。多数国家的药典均有规定，投料时的用量应考虑到置换价的因素。所谓置换价，即药物的重量与同体积栓剂基质重量的比值，或指主药的重量与同体积可可豆脂重量的比值，一般均以可可豆脂为标准。
置换价的计算方法(1)如药物和基质的密度均已知，可按下式求得，以f代表置换价，则 (2)如果主药和基质的密度均末知，可用下法测定。
取基质用熔融法制成纯基质的空白栓若干枚，称重，求出每枚空白栓的平均重量(G)，再将药物和基质混合均匀，制成含药栓，含药栓的平均栓重为M，含药栓中每个栓的平均含药量为W，则M-W即为含药栓中基质的重量，而G-(M-W)即纯基质栓剂与含药栓剂中基质重量之差，即为与药物同容积的基质重量，则置换价为f=WG-(M-W)]]>其中W-含药栓中每个栓的平均含药量M-含药栓的平均栓重G-空白栓的平均重量如置换价f已知，则制备每枚栓剂所需基质的理论用量(x)为X=G-Sf]]>其中X-每枚栓剂需基质的理论用量；f-置换价S-每枚主药的重量栓剂因使用腔道的不同而重量大小各异。成人肛门栓重约2克，常呈鱼雷状，儿童用重约1克。阴道栓重约3～5克，常呈球形、卵形、或压制成圆锥状。
栓模所用的润滑剂通常有两类脂肪性基质的栓剂常用软皂、甘油基质与90％乙醇5份所配制的溶液；水溶性或亲水性基质的栓剂用液体石蜡、植物油等油类作润滑剂。
本发明米诺环素阴道栓剂配方为米诺环素 0.1-10％水溶性基质90-99.9％制备方法先按所用栓模的量计算出所需主药及基质的量、将计算量的水溶性基质在水溶上加热溶化(温度控制在50℃左右，根据基质熔点而定)然后将米诺环素加入熔化的基质中并混和均匀，使药物均匀分散在基质中，然后趁热倾入冷却并涂有润滑剂的栓模中至稍有溢出模口为度，冷却，待完全凝固后，用刀削去溢出部分，并启模型，推出栓剂，凉干，包装即得。
上述方法制得的米诺环素栓剂阴道深部给药每周一个栓剂，3-4次为一个疗程，对妇女细菌感染疾病，例如尿路感染、妇科疾病、性病混合感染引起的疾病有明显疗效，同时对全身性用药会引起的副反应减少很多，在临床表现未见明显毒副反应。
下面结合实施例对本发明作进一步的描述，但不限制本发明。
实施例1，将甘油明胶基质4克，在水浴上加热熔化(温度控制在50℃以下)然后将米诺环素0.5克加入熔化的甘油明胶中，并混和均匀，使药物均匀分散在基质中，然后趁热倾入冷却并涂有润滑剂的栓模中至稍有溢出模口为度，冷却待完全疑固后用刀削去溢出部分，开启模型，推出栓剂，冻干，包装即得。
实施例2选用甘油明胶作为水溶性基质。制成空白栓10枚，称取重量，算出平均栓重3g，而后取米诺环素0.5g，与甘油明胶30g混合均匀，制成含药栓，制备方法同实施例1，共得10枚，根据甘油明胶的比重，求出平均栓重为2.9g。则置换价f=0.053-(2.9-0.05)=0.050.15=0.33]]>若制每枚含主药0.1的栓剂，则每枚栓剂需基质的理论用量为X=3-0.10.33=2.7]]>则制备10枚栓剂的处方为米诺环素1g甘油明胶27g采用熔融法共制 10枚实施例3，上述方法制得的米诺环素栓剂阴道深部给药每周一个栓剂，3-4次为一个疗程，对妇女细菌感染疾病，例如尿路感染、妇科疾病、性病混合感染引起的疾病有明显疗效，同时对全身性用药会引起的副反应减少很多，在临床表现未见明确毒副反应。临床10例，有效率为89％，治愈率为78％。
权利要求
1.一种米诺环素栓剂，其特征在于该栓剂由如下成分组成米诺环素 0.1-10％水溶性基质90-99.9％。
2.根据权利要求1所述的米诺环素栓剂，其特征在于水溶性基质为甘油明胶，淀粉甘油，聚乙二醇，聚氧乙烯(40)单硬脂酸酯、吐温61、普流罗尼类。
3.根据权利要求1所述的米诺环素栓剂，其特征在于阴道局部用药制剂中应用。
全文摘要
本发明公开一种米诺环素的阴道栓剂,利用米诺环素的高效、长效的抗菌作用,采用阴道局部给药大大提高了抗菌效果,而且明显降低了口服用药所引起的毒副作用。
文档编号A61P31/02GK1327794SQ0011640
公开日2001年12月26日 申请日期2000年6月9日 优先权日2000年6月9日
发明者余琛, 郝钦, 张慧, 刘罡一, 孙家华, 周菊珍 申请人:上海市徐汇区中心医院