四环素局部制剂、其制备及用图
【技术领域】
[0001] 本发明主要涉及一种药物组合物、其制备方法以及其治疗各种疾病的用途。更具 体而言，本发明涉及四环素类化合物（特别是米诺环素）的稳定制剂和施用该制剂以用于 在感染或炎症的治疗中局部使用以及用于皮肤、眼或神经系统疾病的治疗。
【背景技术】
[0002] 痤疮是皮肤科临床实践中最常见的病症之一。其几乎在一定程度上影响到所有青 少年和年轻成人。如Anthony Mancini所提出的，痤疮的影响并不限于皮肤--青少年和年 轻成人的痤疮病变通常发生在高度情绪敏感的时间，并可能造成严重的心理痛苦、抑郁，甚 至使自杀风险上升（Anthony Mancini ;Incidence, prevalence, and pathophysiology of acne ；Johns Hopkins Adv Stud Med, volume 8(4),100-105(2008))〇
[0003] 在过去的约30年间，米诺环素已成为最广泛处方的针对痤疮的口服抗生素治疗 之一。其在30多年前首次被引入美国，并已有不同剂型，如胶囊、片剂、注射用冻干粉和悬 浮液（现已停止使用）。米诺环素还已被配制为用于牙周病治疗的缓释粉末（PLGA微球）。 在英国，盐酸米诺环素还有用于牙周病的凝胶（Dentomycin凝胶）制剂。
[0004] 米诺环素具有独特的生物活性特征：它同时具有抗菌和抗炎特性。其最初作为用 于各种感染性疾病的广谱抗生素推出。除抗菌活性外，米诺环素也被研宄用于新的适应症， 例如其在神经系统疾病中作为潜在的神经保护剂和在眼科疾病中的使用。然而，米诺环素 也与某些副作用相关，特别是在长期使用和高剂量下。两篇最近的评论文章提供了对米诺 环素在临床应用中的疗效和副作用的全面综述。
[0005] Leon Kircik (J of Drugs in Dermatology, Nov 2010)评论并比较了米诺环素和 多西环素在中度至重度炎性痤疮患者中的疗效和安全性。
[0006] Falk Ochsendorf(Minocycline in Acne Vulgaris - Benefits and Risks, Falk Ochsendorf, American J Clinical Dermatology, 2010)注意到，与第一代四环素相比，米 诺环素在人群中具有更好的药代动力学特征（几乎100%的口服生物利用度），并且与多西 环素相比，其没有光毒性。但是，作者认为，与其他四环素类相比，米诺环素具有上升的严 重副作用风险：例如，其在治疗第一周可能诱发影响肝、肺、肾或多个器官的过敏反应（伴 有嗜酸粒细胞增多和全身症状的药物反应[DRESS]综合征），并在长期治疗时可能导致自 身免疫反应（系统性红斑狼疮、自身免疫性肝炎）。另外，与其他四环素类相比，如眩晕等 CNS(中枢神经系统）症状更常与米诺环素一起报道。使用米诺环素的长期治疗也可能诱发 皮肤或其他器官的色素沉着过度。取决于处方行为，痤疮丙酸杆菌对米诺环素的耐受性也 会发生。该作者得出结论，考虑到米诺环素的疗效（通过口服）、其副作用特征（来自全身 暴露）、耐受性、价格和替代物，其不再被认为是痤疮治疗中的一线抗菌药。
[0007] 已经提出，在反复口服时，米诺环素会在皮肤结构中积聚，因而赋予其抗菌和消炎 活性。如上所述，治疗持续时间和剂量受到潜在的副作用的限制。这些副作用显而易见地 可直接归因于其全身性接触。全身性接触是痤疮治疗中的剂量和持续时间限制因素。
[0008] 对于痤疮治疗，我们已经了解到，出于以下原因，是希望有米诺环素的局部制剂 的：首先，其将在有需要的疾病部位提供米诺环素的靶向递送，其次，同时也更重要的是，局 部施用将显著降低（或潜在地消除）米诺环素的全身性接触。可以合理预期的是，较低的 米诺环素全身性接触将使其副作用大大降低，实现更长期治疗的可能性（长于目前口服治 疗所处方的12周），并减少一些当前与口服制剂相关的禁忌症。
[0009] 目前尚未有任何商业上成功的痤疮治疗用米诺环素局部制剂的报道。开发米诺环 素的局部制剂的主要挑战在于其化学性质：其在溶液形式下是不稳定的，并且也对湿气、温 度和光敏感。最经常报道的杂质通过米诺环素在C-4处的差向异构而形成，其导致形成米 诺环素的4-表米诺环素立体异构体，4-表米诺环素立体异构体是美国和欧洲药典中以规 定限制列出的一种米诺环素相关物质。4-表米诺环素和米诺环素的结构提供如下：
[0011] 因此，尚不可能配制含有稳定溶解形式的米诺环素的局部制剂。牙周局部米诺环 素凝胶（Dentomycin凝胶；1%米诺环素凝胶，在英国临床使用）必须在冷藏温度存储，大概 就是由于稳定性问题。以下是本领域相关技术的简要描述。
[0012] 美国专利申请US 2008/0188446A1 (及其中的参考文献）简明地描述了本领域的 现有技术，并得出结论：过去的尝试均未充分解决四环素的稳定性和为此类化合物提供稳 定的局部制剂。US2008/0188446A1描述了一种混入环甲硅油、ST-Elastomer 10和肉豆蔻 酸异丙酯的米诺环素和多西环素制剂。虽然该制剂可能对API提供一定的稳定性，但其含 有肉豆蔻酸异丙酯，后者是一种已知的致粉刺性物质，因而限制了其在痤疮治疗中的可用 性。
[0013] TO 2011/039637A2和美国专利申请2010/0310476A1描述了精心设计的用于 四环素类泡沫制剂的方法和复杂成分。上述申请所要求保护的泡沫制剂尽管具有一定 的稳定性，但可能无法在治疗持续时间内将活性物质以一致量递送至施用部位。其还需 要额外的复杂的层，以使用泡沫泵递送药物制剂。类似地，US 2011/0281827 Al和US 2012/0087872A1需要使用泵来递送泡沫制剂。
[0014] 美国专利申请2012/0093876A1描述了供眼科使用的盐酸米诺环素在油中和在凡 士林中的悬浮液制剂。其得出结论：油悬浮液中的盐酸米诺环素在两个月后不稳定，伴有颜 色改变。然而，这些研宄者认为凡士林基软膏悬浮剂认为足够稳定可供进一步研宄。我们 发现，令人惊讶的是，米诺环素实际上可以被稳定化，例如，悬浮液油凝胶制剂（下文中将 更充分地描述详细情况）在环境温度在进行稳定性测试的一年间十分稳定。
[0015] 我们已经意识到，对于下述四环素类化合物局部制剂仍然存在医疗需求：稳定、实 用、商业上可行并易于制造和易于使用，特别是（但不排他地）包含米诺环素和多西环素， 尤其是包含米诺环素，所述制剂可以施用于需要治疗感染或炎症和治疗皮肤科、眼科和神 经系统疾病的患者。
【发明内容】
[0016] 在一个总体方面，本发明涉及一种局部悬浮液制剂，其包含四环素、液体介质和聚 合物胶凝剂。四环素可以为其药用可接受的盐、水合物或多晶型物的形式，并在制剂中处于 悬浮的形式。液体介质被选择为其不溶解或基本上极少溶解该四环素。胶凝剂优选为聚合 物烃胶凝剂。四环素优选具有小于或等于约20微米的粒径（D90)。
[0017] 不溶解或基本上极少溶解四环素的液体介质适合为下述介质：经HPLC测定，引起 在室温2小时后少于5%的四环素活性成分溶解在该介质中。
[0018] 根据一个方面，本发明提供一种局部悬浮液制剂，其包含：
[0019] 在该制剂中处于悬浮形式的四环素或其药用可接受的盐、水合物或多晶型物；
[0020] 液体介质，其不溶解或基本上极少溶解该四环素；和
[0021] 聚合物烃胶凝剂。
[0022] 优选的是，该四环素的粒径小于或等于20微米。
[0023] 在另一个方面中，本发明提供一种用于治疗患有寻常痤疮的个体的局部米诺环素 悬浮液制剂，该组合物主要由药用有效量的米诺环素、不溶解或极少溶解四环素的疏水性 液体介质和稠化该组合物的聚合物烃胶凝剂组成，其中：
[0024] 疏水性液体介质的特征在于（a)经HPLC测定，引起在室温2小时后少于5 %的四 环素活性成分溶解在该介质中，和/或（b)经HPLC测定，在室温存储1个月时引起少于4% 的4-表米诺环素（当将米诺环素用作活性成分时）。
[0025] 在另一个方面中，本发明提供一种局部悬浮液制剂，其包含：
[0026] 在该制剂中处于悬浮形式的四环素或其药用可接受的盐、水合物或变体；
[0027] 非致粉刺性疏水性液体介质，其不溶解或基本上极少溶解该四环素；和
[0028] 稠化该悬浮液的聚合物烃胶凝剂。
[0029] 在另一个方面中，本发明提供一种治疗皮肤感染或炎症的方法，该方法包括对需 要这种治疗的对象局部施用本发明的悬浮液制剂。
[0030] 本发明还涉及一种治疗皮肤感染或炎症的方法，其中，疾病的特征为痤疮，特别是 寻常痤疮，或酒渣鼻。
[0031] 本发明还提供一种治疗眼科疾病或病症的方法，该方法包括对需要这种治疗的对 象的眼睛的表面局部施用本发明的悬浮液制剂。
[0032] 在本发明的局部悬浮液制剂中，四环素优选为米诺环素，特别是结晶米诺环素游 离碱。
[0033] 本发明还提供将此处限定的本发明的制剂用作药物，特别是用于治疗皮肤感染或 炎症，如痤疮，尤其是寻常痤疮，或酒渣鼻。此处所限定的本发明的制剂也可以用于治疗眼 科疾病或状况。
[0034] 在一个优选方面中，本发明的制剂不包含矿脂或石油冻。本发明的制剂优选为凝 胶的形式。优选的制剂可以描述为悬浮液油凝胶制剂。优选的制剂在用手指尖施用于皮肤 时容易涂开，并且也能够容易地从挤压管中挤出。
[0035] 优选的是，局部悬浮液制剂可以包括以下特征中的一个或多个。例如，四环素的 D90粒径的值可以为约4微米~约10微米。四环素的D