被报道与米诺环素不相容。该公报还报 道，添加水造成米诺环素迅速降解，添加抗氧化剂（a -生育酚、BHA/BHT和没食子酸丙酯） 也不能防止这种降解。该公报得出结论：在水存在下相容的赋形剂变得不相容，并且添加抗 氧化剂不能补救这一结果。
[0079] 本发明还涉及不溶解四环素类化合物的非致粉刺性液体介质用于制备悬浮液制 剂的应用。优选的是，用于悬浮液制剂的非致粉刺性液体介质是指矿物油、轻矿油、其他非 致粉刺性油和极少致粉刺性油。在一个优选方面中，用于悬浮液制剂的非致粉刺性液体介 质是指矿物油。在一个优选方面中，四环素悬浮液制剂含有70%~90%矿物油。在一个更 优选的方面中，四环素悬浮液制剂含有约90%矿物油。矿物油可以由矿物油本身与作为第 二成分（如处于聚合物烃凝胶形式的胶凝剂）的成分的矿物油的组合构成。
[0080] 优选的是，该聚合物烃胶凝剂为矿物油与基于一种或多种单体的一种或多种共聚 物的混合物，或者为包含油和一种或多种胶凝聚合物的凝胶，所述一种或多种单体选自烯 烃单体，特别是Ci~C 1(|或C C 6或C 2~C 4烯烃单体，以及苯基烯烃单体，特别是C C 1(| 或Ci~C 6或C 2~C 4苯基烯烃单体。
[0081] 该一种或多种共聚物可以包括乙烯/丙烯/苯乙烯共聚物，和/或该一种或多种 共聚物可以包含丁烯/乙烯/苯乙烯共聚物。
[0082] 该悬浮液制剂可以还包含抗氧化剂、特别是丁基化羟基甲苯。
[0083] 在一个优选方面中，该聚合物胶凝剂包含乙烯/丙烯/苯乙烯共聚物和丁烯/乙 烯/苯乙烯共聚物和作为可选的抗氧化剂的丁基化羟基甲苯。
[0084] 优选的是，该胶凝剂包含聚合物烃凝胶，如市售的Vcrsagcl? M(Versagel含有白矿 物油（90%~100% )+乙稀/丙稀/苯乙稀共聚物（2. 5%~10% ) + 丁稀/乙稀/苯乙稀 共聚物（1%~2. 5% )的混合物），或此类相似胶凝剂。令人惊讶的是，如上所述，在使用特 定粒径的活性四环素时，在约1年的时间内未观察到活性四环素化合物的团聚物。
[0085] 可选择其他非致粉刺性液体介质代替矿物油，或者作为其补充。非致粉刺性液体 介质基于其使四环素保持悬浮的能力而进行选择，即，非致粉刺性液体极少地溶解或者不 溶解该四环素化合物。通过选择极少地溶解或不溶解该四环素化合物的液体介质，四环素 化合物的稳定性得到提高。确定特定液体介质是否极少地溶解或不溶解该四环素化合物的 程序是公知的。具体而言，适当的液体介质通过以下方式而选择：（1)测试四环素活性剂在 各种液体介质溶剂中的溶解度，（2)确认不溶解或极少地溶解该四环素活性剂的那些液体 介质溶剂，然后（3)将这种不溶解或极少地溶解该活性剂的液体介质溶剂包含在该组合物 中。优选的是，该四环素化合物完全不溶于或极少地溶于包含该液体介质的组合物。适当 的液体介质的实例包括矿物油、石蜡油、脂肪酸（如蓖麻油/花生油）、葵花籽油、轻矿油、角 鲨烯、角鲨烷、甘油三酯、单酯和二酯、分馏的椰子油和硅油。应当理解，以上针对非致粉刺 性液体介质的测试方案可以适用于确定极少致粉刺性液体介质对于该四环素成分在该介 质中的溶解程度是否适合。
[0086] 具体而言，非致粉刺性液体介质可以包括（a)引起在室温2小时后少于5%的四环 素活性成分溶解在该介质中和/或（b)在室温存储1个月时产生少于4%的4-表米诺环 素（当将米诺环素用作活性成分时）的任何液体介质。应当理解，以上针对非致粉刺性液 体介质的测试规范可以适用于确定极少致粉刺性液体介质对于该四环素成分在该介质中 的溶解程度和4-表米诺环素的形成是否适合。
[0087] 除了包含非致粉刺性液体介质赋形剂以外，应当理解，该制剂也可以包含致粉刺 性液体介质赋形剂。例如，据报道，轻度致粉刺性赋形剂可以包含在制剂中，当以稀浓度使 用时不产生问题。此类轻度致粉刺性赋形剂包括鳄梨油、玉米油、D&C红4、6、7或8号、硬 脂酸甘油酯、羊毛脂、羊毛脂醇、月桂醇和红花油。具有高度或中度致粉刺性排名的其他致 粉刺性液体介质当然也可以以足够小以至不引起痤疮的量用于该制剂中。
[0088] 本发明的一个目的是防止四环素活性成分显著降解，当该化合物处于溶液中时会 发生显著降解。为避免此类降解，所述制剂通常不包含水、亲水性溶剂或润肤酯。因此，该 制剂的特征可以为不含足以导致四环素溶解或四环素降解的量的水和/或亲水性溶剂和/ 或润肤酯。
[0089] 该制剂的特征也可以在于不含皮肤渗透增强剂，或主要或单独作为皮肤渗透增强 剂发挥作用的赋形剂。具体而言，该制剂不含其量导致四环素以不合期望的水平进入血液 中的渗透增强剂。换言之，该制剂可以包含极小程度地作为渗透增强剂发挥作用但其主要 为另一目的而存在（例如为了稠化该制剂或作为载体）的赋形剂，但该渗透增强剂不会导 致四环素以不合期望的水平存在于血液中。
[0090] 以下实施例意在说明本发明，而绝不是对其进行限制。
[0091] 实施例1
[0092] 使用下表1中所列的成分制备用于局部施用的四环素悬浮液制剂。
[0094] 将米诺环素游离碱结晶（具有所期望的粒径分布）添加至矿物油中，并搅拌该混 合物约30分钟。然后缓缓添加Versagd? M-750,并搅拌该悬浮液另外30分钟。
[0095] 以不同规模（Ikg和5kg)和不同的米诺环素强度制备如上所述的悬浮液制剂。悬 浮液均一性通过对来自该混和容器不同位置的多个样品的HPLC分析来确认。为确定包装 相容性，将来自实施例1的悬浮液制剂包装在适于包装局部制剂的玻璃瓶及铝管和层压 管中。根据ICH稳定性存储指南存储悬浮液制剂的样品，以用于实时和加速稳定性研宄。 采用USP HPLC方法测定米诺环素和相关物质。与初始米诺环素药物的粒径分布相比，在 25°C /40% RH约1年后的悬浮制剂的粒径分析未显示团聚或改变。
[0096] 实施例2
[0097] 使用下表2中所列的成分制备用于局部施用的四环素悬浮液制剂。
[0099] 将米诺环素游离碱结晶（具有所期望的粒径分布）添加至癸酸甘油三酯中，并搅 拌该混合物约30分钟。然后缓缓添加Vcrsagd? M-750,并搅拌该悬浮液另外30分钟。对于 这些悬浮液制剂的样品，在三个月的时间内测试其在25°C和40°C的稳定性。采用USP HPLC 方法测定米诺环素和相关物质。先将悬浮制剂样品溶于THF中，然后再稀释以用于HPLC分 析。
[0100] 下面以实例的方式描述了本发明的【具体实施方式】。这些实例仅意在说明，而绝不 应认为是限制本发明的范围。
[0101] 稳定性研宄
[0102] 通过确定米诺环素和4-表米诺环素，来测试实施例1和2中制备的米诺环素悬浮 液制剂的稳定性。来自实施例1的样品显示，在40°C六个月的时间内米诺环素保持稳定， 而实施例2的样品显示出颜色改变，表明了降解产物的形成。此外，来自实施例2的样品在 40°C下3个月后显示出沉降。米诺环素在C-4处的差向异构化程度是关键的指示稳定性的 杂质之一；来自实施例1的样品显示在40°C六个月的时间内有少于1%的4-表米诺环素。
[0103] 将来自实施例1的米诺环素悬浮液制剂包装在铝管和层压管中，以用于根据ICH 稳定性方案的稳定性和包装相容性研宄（表3)。该悬浮液制剂在加速条件下（40°C/75% RH)六个月和在实时条件下（25°C /60% RH) -年的时间内显示了优异的稳定性。这些稳定 性和包装相容性研宄仍在继续进行；基于现存的稳定性数据，预测实施例1中所述的米诺 环素悬浮液的贮存寿命为至少18个月。
[0105]
[0106] 因此，在本发明的一个方面中，当在40°C /75% RH存储一个月时，米诺环素悬浮液 制剂产生少于0. 3%的4-表米诺环素。在本发明的另一个方面中，当在40°C /75% RH存储 一个月时，米诺环素悬浮液制剂产生少于〇. 26%的4-表米诺环素。在本发明的另一个方面 中，当在40°C /75% RH存储三个月时，米诺环素悬浮液制剂产生少于0. 4%的4-表米诺环 素。在本发明的另一个方面中，当在40°C /75% RH存储三个月时，米诺环素悬浮液制剂产 生少于0.34 %的4-表米诺环素。在本发明的另一个方面中，当在40°C /75% RH存储六个 月时，米诺环素悬浮液制剂产生少于2%的4-表米诺环素。在本发明的另一个方面中，当在 40°C /75% RH存储六个月时，米诺环素悬浮液制剂产生少于1. 4%的4-表米诺环素。
[0107] 应当理解，4-表米诺环素的测量基于最初存在的米诺环素的量。因此，如果4-表 米诺环素的量被测量为〇. 5%，则该值是相对于米诺环素的初始量而言。
[0108] 以上所报告的杂质数据基于小批量。在本发明人的经验中，可预期的是，4-表米诺 环素的水平在更大批量中会增大。例如，以上所列的4-表米诺环素杂质的0. 14%的初始水 平在如商业规模等大批量中可能更高。由于药典对4-表米诺环素的要求是小于6%，因此 此处所述的制剂中4-表米诺环素的量必须小于6%。
[0109] 以上数据显示，4-表米诺环素的形成速率似乎初期比后来更快。不希望受缚于以 上观察之外的任何具体理论，本发明人认为，4-表米诺环素的形成速率因米诺环素在悬浮 液中的溶解性而在初期比后来更快。
[0110] 如以上稳定性数据所证实，所述局部悬浮液米诺环素制剂在25°C /60% RH和 30°C /65% RH存储六个月至一年后4-表米诺环素杂质有约300 %的增加。当在40°C /75% RH存储1~3个月时，该制剂的4-表米诺环素杂质有约100%增加，或者说4-表米诺环素 杂质星翻倍。
[0111] 以上所报告的杂质数据是基于小批量。在本发