包含胶 凝的矿物油，如市售的Versagd? M(白矿物油+乙烯/丙烯/苯乙烯共聚物+ 丁烯/乙烯/ 苯乙烯共聚物+作为可选的抗氧化剂的丁基化羟基甲苯的混合物）。
[0062] 本发明还涉及一种通过对需要这种治疗的人或动物施用该四环素悬浮液制剂而 治疗皮肤或眼科疾病的方法。在一个方面中，将该四环素悬浮液制剂对需要这种治疗的对 象每日施用两次。在另一个方面中，将该悬浮液制剂对需要这种治疗的患者每日施用一次， 在每晚睡前。作为另外一种选择，将该悬浮液制剂对需要这种治疗的患者每晚睡前施用，然 后在早上局部施用过氧化苯甲酰。或者，在悬浮液制剂中，将该四环素类化合物与如类视色 素类化合物等其他抗痤疮活性剂组合。在另一个方面中，在悬浮液制剂中将该四环素类化 合物与防晒剂组合。
[0063] 该四环素悬浮液制剂可以由四环素活性成分、非致粉刺性液体介质和胶凝剂构 成。该四环素活性成分可以是例如米诺环素或多西环素，或者其药用可接受的盐、水合物或 多晶型物。非致粉刺性液体介质可以是矿物油。胶凝剂可以是胶凝的矿物油或一种或多种 胶凝聚合物。会理解由四环素活性成分、非致粉刺性液体介质和胶凝剂构成的组合物可能 随时间推移而包含该四环素活性成分的某种降解产物。因此，在另一个方面中，该组合物可 以由四环素活性成分、非致粉刺性液体介质、胶凝剂和该四环素活性成分的某种降解产物 构成。还会理解，由四环素活性成分、非致粉刺性液体介质和胶凝剂构成的组合物也可以包 含致粉刺性液体介质，所述致粉刺性液体介质以对于使用该具有致粉刺性试剂的制剂的个 体不会导致可测量或可注意到的致粉刺效果的量存在。如上所述，随时间推移，该试剂可能 包含四环素活性成分的某种降解产物。因此，该组合物可以由四环素活性成分、非致粉刺性 液体介质、胶凝剂、一定量的致粉刺性液体介质和该四环素活性成分的某种降解产物构成。
[0064] 该四环素悬浮液制剂可以主要由四环素活性成分、充当处于悬浮形式的该四环素 活性成分的载体的非致粉刺性液体介质和稠化该组合物的胶凝剂构成。该四环素活性成分 可以是例如米诺环素或多西环素，或者其药用可接受的盐、水合物或多晶型物。非致粉刺性 液体介质可以是矿物油。胶凝剂可以是胶凝的矿物油或一种或多种胶凝聚合物。会理解， 主要由四环素活性成分、充当处于悬浮形式的该四环素活性成分的载体的非致粉刺性液体 介质和稠化组合物的胶凝剂构成的该四环素悬浮液制剂可以还包含并非旨在充当载体或 稠化剂的其他成分。例如，该组合物可以还包含着色剂、颜料、香料和防晒材料。可使用的 防晒剂的实例包括氧化锌、二氧化钛、二苯甲酮类，如亚佛苯酮、羟苯甲酮和二羟苯酮；水杨 酸辛醋、奥克立林（octocrylene);和氨基苯甲酸。
[0065] 该四环素悬浮液制剂可以主要由四环素活性成分、充当处于悬浮形式的该四环素 活性成分的载体的非致粉刺性液体介质、充当该四环素活性成分的载体的少量致粉刺性液 体介质和稠化该组合物的胶凝剂构成。该四环素活性成分可以是例如米诺环素或多西环 素，或者其药用可接受的盐、水合物或多晶型物。非致粉刺性液体介质可以是矿物油。胶凝 剂可以是胶凝的矿物油或一种或多种胶凝聚合物。会理解，主要由四环素活性成分、充当处 于悬浮形式的该四环素活性成分的载体的非致粉刺性液体介质、充当处于悬浮形式的该四 环素活性成分的载体的致粉刺性液体介质和稠化该组合物的胶凝剂构成的该四环素悬浮 液制剂可以还包含并非旨在充当载体或稠化剂的其他成分。例如，该组合物可以还包含着 色剂、颜料、香料和防晒材料。可使用的防晒剂的实例包括氧化锌、二氧化钛、二苯甲酮类， 如亚佛苯酮、轻苯甲酮和二轻苯酮；水杨酸辛醋、奥克立林（octocrylene);和氨基苯甲酸。 主要由四环素活性成分、充当处于悬浮形式的该四环素活性成分的载体的非致粉刺性液体 介质、充当处于悬浮形式的该四环素活性成分的载体的致粉刺性液体介质和稠化组合物的 胶凝剂构成的该组合物可以还包含降解产物4-表米诺环素。
[0066] 本发明的四环素悬浮液制剂含有如通过在实时（25°C /60% RH)和在加速 (40°C /75% RH)稳定性条件下存储的样品的HPLC分析所测定的基本上稳定为悬浮液的至 少一种四环素或其药用可接受的盐或水合物或多晶型物。优选的是，如上所述，在实时和加 速稳定性条件下存储6个月后至少90%的活性四环素化合物得到保留。更优选的是，如上 所述，在实时稳定性条件下存储12个月后至少90 %的活性四环素化合物得到保留。优选的 是，当四环素悬浮液含有米诺环素作为活性四环素时，稳定化也通过如由HPLC分析所测定 的4-表米诺环素的水平来确定。优选的是，如上所述，在实时和加速稳定性条件下存储6 个月之后，米诺环素悬浮液制剂含有不超过6 %的4-表米诺环素。优选的是，如上所述，在 实时和加速稳定性条件下存储6个月之后，米诺环素悬浮液制剂含有不超过5 %的4-表米 诺环素。优选的是，如上所述，在实时和加速稳定性条件下存储6个月之后，米诺环素悬浮 液制剂含有不超过4%的4-表米诺环素。更优选的是，如上所述，在实时和加速稳定性条件 下存储6个月之后，米诺环素悬浮液制剂含有不超过3 %的4-表米诺环素。进而更优选的 是，如上所述，在实时稳定性条件下存储12个月之后，米诺环素悬浮液制剂含有不超过4% 的4-表米诺环素。
[0067] 本发明的悬浮液制剂可以含有0. 01重量％~20重量％的活性四环素化合物。优 选的是，该悬浮液制剂含有〇. 05重量％~10重量％的活性四环素化合物。
[0068] 该四环素悬浮液制剂是指适当地含有小于5重量％的溶解的活性四环素的制剂。 优选的是，该四环素悬浮液制剂含有小于1重量％的溶解的活性四环素。更优选的是，该四 环素悬浮液制剂含有小于〇. 5重量％的溶解的活性四环素。溶解的活性成分的量通过HPLC 分析确定。
[0069] 本发明的悬浮液制剂优选包含特定粒径的活性四环素。优选的是，悬浮的活性四 环素的粒径小于或等于20微米。在一个优选方面中，悬浮的四环素颗粒的90%的粒径小于 10微米。优选的是，粒径为约2微米~约10微米，更优选为约3微米~约8微米，这是使四 环素活性成分最优地渗透至皮肤中的范围。对于约8微米~10微米之上的粒径，其被认为 即便对于皮肤有任何渗透，该渗透也是非常少的，而对于约2微米~3微米之下的粒径，其 可能过多地渗透到皮肤中，使得米诺环素的血液水平高于所期望的。此外，如果粒径过小， 则一些四环素活性成分可能溶解或者进行降解的可能性增加。因此，优选的是，D90值可以 是约2微米~约10微米的值。因此，D90可以为2微米、3微米、4微米、5微米、6微米、7微 米、8微米、9微米或10微米。粒径选择中的一个重要因素在于，有足量的颗粒为约2微米~ 约8微米，从而充分渗透至皮肤中。
[0070] 使用两批不同粒径分布的米诺环素活性成分制备制剂。这两批均被认为适合用作 本发明的局部悬浮液制剂中的米诺环素活性成分。粒径分布如下：
[0072] 本发明人使用上述两批米诺环素成分制备了实施例1的制剂。存储指定时间后使 用Malvern Mastersizer 2000测得的粒径参数提供如下
[0073]
[0074] 以上数据指出，配制过程中和存储后米诺环素的粒径基本上保持相同。
[0075] 因此，在本发明的一个方面中，四环素活性成分的D90值为约4微米~约10微米 的单值。例如，D90可以为4微米、5微米、6微米、7微米、8微米、9微米或10微米，或者其 间的分数值，如本领域技术人员所知。在本发明的另一个方面中，四环素活性成分的D90值 为约4微米~约10微米的单值，并且D50值为约1~约5的单值。在本发明的另一个方面 中，四环素活性成分的D90值为约4~约10的单值，D50值为约1~约5的单值，并且DlO 值为约〇. 5~约1. 5的单值。
[0076] 上述粒径分布应理解为是指制剂中所使用的活性成分的粒径和悬浮液制剂中所 存在的活性成分的粒径。因此，在摇动或配制时破碎成颗粒的具有D90、D50、DlO或一般粒 径的颗粒的松散团聚物意在包含于本发明中，因为悬浮液中的颗粒是在此处所述的粒径范 围内并预期提供所期望的疗效。用于制剂中的颗粒可以被轻轻摇动，以减少任何有意或无 意形成的团聚物。四环素颗粒的粒径和粒径分布可以利用Malvern Mastersizer来测量。 该测量可以对配制前的活性成分或者对悬浮液制剂本身进行。
[0077] 四环素类包括来自该大类化合物的所有相关化合物，如本领域技术人员所知。优 选的是，四环素为多西环素或米诺环素，或者其药用可接受的盐、水合物或多晶型物。更优 选的是，活性四环素是指米诺环素或其药用可接受的盐、水合物或多晶型物。该悬浮液制剂 优选含有〇. 01重量％~20重量％活性四环素化合物。更优选的是，该悬浮液制剂含有0. 05 重量％~10重量％活性四环素化合物。进而更优选的是，该悬浮液制剂含有0. 1重量％~ 10重量％米诺环素或其药用可接受的盐、水合物或多晶型物。
[0078] 米诺环素略溶于水、微溶于醇、几乎不溶于氯仿和醚，并可溶于碱金属氢氧化物和 碳酸盐的溶液。米诺环素高度敏感，应存储在密闭容器中并使其免于光照以防止降解。米 诺环素的不稳定性描述于US 20130064777中，更多细节可以参见该文献，将其内容作为整 体并入本说明书中以便于选择与四环素类一起使用的赋形剂，其中报道了相容性研宄，其 证明了各种亲水性溶剂与米诺环素不相容，而疏水性润肤剂和蜡与米诺环素相容，但石榴 籽油除外。US 20130064777也报道了所有脂肪醇及脂肪酸（如硬脂酸、油酸、棕榈酸）表面 活性剂（蔗糖脂肪酸酯，不过它们不是全部溶解于油）和一些添加剂（气相二氧化硅和薄 荷醇）与米诺环素相容。异硬脂酸、Ethocel?和二氧化钛、聚山梨酯、山梨糖醇酯(Span?)、 聚氧乙烯烷基醚（Brij?)、PEG硬脂酸酯（Myrj?)