90粒径的值可以为约4微米~约 10微米，并且D50粒径的值可以为约1微米~约5微米。四环素的D90粒径的值可以为约 4微米~约10微米，D50粒径的值可以为约1微米~约5微米，并且DlO粒径的值可以为约 0.5微米~约1.5微米。
[0036] D10、D50和D90表示粒径分布，并且分别指样品中全部颗粒的10%以下、50%以下 和90%以下的颗粒体积分布。如本领域技术人员所将理解的，粒径分布通常使用激光衍射 来测量。在本申请中，粒径分布利用Malvern K MasterSizer 2000LASER衍射仪来确定。
[0037] 四环素可以是米诺环素或多西环素，或者其药用可接受的盐或水合物或多晶型 物。组合物中米诺环素的浓度可以为全部组合物的约0.05重量％~约10重量％。米诺环 素可以为任何适当形式，一种优选的形式是结晶米诺环素游离碱。
[0038] 本制剂的一个优点在于其与现有技术的制剂相比的稳定性，尤其对于随时间推移 的变色和杂质量（包括活性物质的分解产物，如4-表米诺环素）。本发明的制剂在环境温 度（25°C )下在至少1年内是稳定的（就上述特征而言）。
[0039] 包含米诺环素的局部悬浮液制剂优选具有下述浓度的4-表米诺环素，即，如通过 HPLC分析所测定的，在实时（25°C /60%相对湿度（RH))和在加速（40°C /75% RH)稳定性 条件下存储6个月后不大于4%。或者，包含米诺环素的局部悬浮液制剂具有下述的米诺环 素悬浮液制剂中4-表米诺环素的浓度，即，如通过HPLC分析所测定的，在40 °C /75 % RH存 储一个月时，产生小于3%的4-表米诺环素。优选的是，包含米诺环素的局部悬浮液制剂具 有下述的米诺环素悬浮液制剂中4-表米诺环素的浓度，即，如通过HPLC分析所测定的，在 40°C /75% RH存储三个月时，产生小于4%的4-表米诺环素。此外，如通过HPLC分析所测 定的，在实时（25°C /60% RH)稳定性条件下存储12个月后，包含米诺环素的悬浮液制剂可 以具有不超过4% 4-表米诺环素的浓度。以上表达的百分比均以米诺环素的重量计。
[0040] 在该局部悬浮液制剂中，液体介质可以为非致粉刺性液体介质。非致粉刺性液体 介质可以是矿物油、轻矿油、极少致粉刺性油和其他非致粉刺性油中的一种或多种。非致粉 刺性液体介质可以例如为矿物油。
[0041] 非致粉刺性液体介质的特征可在于（a)如通过HPLC所测定的，引起在室温2小时 后少于5 %的四环素活性成分溶解在该介质中，和/或（b)如通过HPLC所测定的，若将米诺 环素用作活性成分，则在室温存储1个月时产生少于4%的4-表米诺环素。优选的是，矿物 油可以构成该悬浮液制剂的约70%~约90%。或者，矿物油可以构成该悬浮液制剂的至少 90%。或者，矿物油可以构成该悬浮液制剂的至少70%。
[0042] 聚合物烃胶凝剂可以是任何适当的胶凝剂，并且优选为市售的VcrsagdK M(200、 500、750或1600)，或者包含油和一种或多种胶凝聚合物的凝胶。
[0043] 该局部悬浮液制剂可以不含皮肤渗透增强剂，或主要或单独作为皮肤渗透增强剂 发挥作用的赋形剂。在一个优选方面中，本发明的制剂不含肉豆蔻酸异丙酯。
[0044] 该制剂优选也不含引起四环素活性成分溶解的化合物。引起四环素活性成分溶解 的化合物可以包括水、亲水性溶剂和润肤酯中的一种或多种。
[0045] 液体介质或载体可以是非致粉刺性介质或载体与致粉刺性介质或载体的组合，其 中非致粉刺性介质或载体以比致粉刺性介质或载体更大的量存在。
[0046] 局部悬浮液制剂优选不是泡沫，并且也优选是不起泡的。其优选不含起泡助剂。本 发明的制剂优选不含抛射剂。
[0047] 该局部悬浮液制剂可以还包含防晒剂、香料和着色剂或染料中的一种或多种。
[0048] 在本发明的一个优选方面中，该制剂不含硅酮增稠剂，尤其是不含疏水性、非吸湿 性硅酮增稠剂。
[0049] 该局部悬浮液制剂可以用于治疗皮肤感染或炎症的方法，该方法可以包括对需要 这种治疗的对象局部施用此处所公开的悬浮液制剂之一。该疾病的特征可以是痤疮或酒渣 鼻。
[0050] 该局部悬浮液制剂可以用于治疗眼科疾病或状况的方法，该方法包括对需要这种 治疗的对象的眼睛的表面局部施用此处所公开的悬浮液制剂之一。
[0051] 在另一实施方式中，该局部悬浮液制剂可以主要由以下成分构成：药用有效量的 米诺环素或其药用可接受的盐、水合物或多晶型物、不溶解或极少溶解四环素的非致粉刺 性液体介质和稠化该组合物的胶凝剂，以及可选的4-表米诺环素、着色剂、染料、香料和防 晒材料中的一种或多种。该制剂可以包括以上或此处所述的特征中的一种或多种。
[0052] 该局部悬浮液制剂可以由以下成分构成：药用有效量的米诺环素或其药用可接受 的盐、水合物或多晶型物、不溶解或极少溶解米诺环素的非致粉刺性液体介质和稠化该组 合物的胶凝剂。该制剂可以包括以上或此处所述的特征中的一种或多种。
[0053] 该局部悬浮液制剂可以由以下成分构成：药用有效量的米诺环素或其药用可接受 盐、水合物或多晶型物、不溶解或极少溶解四环素的非致粉刺性液体介质，和稠化该组合物 的胶凝剂和4-表米诺环素，以及可选的着色剂、染料、香料、防晒材料和以小于非致粉刺性 液体介质的量存在的致粉刺性液体介质中的一种或多种。该制剂可以包括以上或此处所述 的特征中的一种或多种。
[0054] 在另一个总体方面中，提供一种用于治疗治疗患有寻常痤疮的个体的局部米诺环 素悬浮液制剂。该组合物主要由以下成分构成：药用有效量的米诺环素或其药用可接受的 盐、水合物或多晶型物、不溶解或极少溶解四环素的液体介质和稠化该组合物的胶凝剂。该 液体介质的特征在于（a)引起在室温2小时后少于5%的四环素活性成分溶解在该介质中， 和/或（b)在室温存储1个月时产生少于4%的4-表米诺环素（当将米诺环素用作活性成 分时）。该制剂可以包括以上或此处所述的特征中的一种或多种。
[0055] 在另一个总体方面中，提供一种用于治疗寻常痤疮的局部米诺环素组合物。该组 合物主要由以下成分构成：药用有效量的米诺环素或其药用可接受的盐、水合物或多晶型 物、不溶解或极少溶解米诺环素的疏水性液体介质和稠化该组合物的聚合物烃胶凝剂。优 选的是，如通过HPLC分析所测定的，在实时（25°C /60% RH)和在加速（40°C /75% RH)稳 定性条件下存储6个月后该组合物含有小于4 %的4-表米诺环素。载体试剂可以包含能将 米诺环素保持为悬浮形式使得悬浮形式的米诺环素的溶解度不大于5%的疏水性溶剂。该 疏水性液体介质的特征可以在于（a)如通过HPLC所测定的，引起在室温2小时后少于5% 的四环素活性成分溶解在该介质中，和/或（b)如通过HPLC所测定的，在室温存储1个月 时产生少于4%的4-表米诺环素（当将米诺环素用作活性成分时）。
[0056] 在另一个总体方面中，本发明涉及一种局部悬浮液制剂，其包含四环素或其药用 可接受的盐、水合物或多晶型物、非致粉刺性液体介质和聚合物烃胶凝剂。四环素或其药用 可接受的盐、水合物或多晶型物在该制剂中处于悬浮形式。非致粉刺性疏水性液体介质不 溶解或基本上极少溶解该四环素。聚合物烃胶凝剂稠化该悬浮液。
[0057] 该局部悬浮液制剂可以包括此处所述的特征中的一种或多种。
[0058] 本发明的优选的方面将在以下描述中阐述，应当理解，提供这些是为了说明本发 明而非对其进行限制。本发明的其他特征和优点将由说明书和权利要求书而明白。
【具体实施方式】
[0059] 本发明涉及一种用于局部施用的四环素悬浮液制剂，其包含属于四环素类化合物 的活性化合物或其药用可接受的盐或水合物或多晶型物，其基本上被稳定为在适当的液体 介质中的悬浮液，在所述适当的液体介质中所述四环素不具有溶解性或具有基本上极小的 溶解性，并且所述适当的液体适于对需要治疗感染或炎症或者皮肤病或眼科疾病的人局部 施用。该悬浮液介质优选由非致粉刺性液体构成，适于局部施用，并且例如选自美国食品药 品监督管理局（FDA)的《非活性成分指南》的列表中。在一个特别优选的实施方式中，悬浮 液介质选自矿物油或类似的油。在一个更优选的实施方式中，该悬浮液介质与胶凝剂混合， 所述胶凝剂包含胶凝的矿物油，如市售的Vcrsagd?_ M ( Vcrsagd? M750，例如，含有白矿物油 (90%~100% )+乙稀/丙稀/苯乙稀共聚物（2. 5%~10% ) + 丁稀/乙稀/苯乙稀共聚 物（1%~2. 5% )和丁基化羟基甲苯（〈0? 1% )的混合物）。
[0060] 致粉刺性成分被各种定义为（a)倾向于堵塞毛孔（特别是通过形成黑头）的成 分，和（b)倾向于产生或加重痤疮的成分。据文献报道，致粉刺性赋形剂在其致粉刺性方面 可能有所不同，一些赋形剂高度致粉刺，一些中度致粉刺，而另外的则轻微致粉刺。此处所 用的非致粉刺性成分是不倾向于堵塞毛孔和/或产生或加重痤疮的成分。
[0061] 在一个方面中，本发明涉及一种四环素类化合物的局部制剂，其包含被稳定为在 适当的介质中的悬浮液的至少一种四环素或其药用可接受的盐或水合物或多晶型物，在该 适当的介质中该四环素不具有溶解性或具有基本上极小的溶解性，并且该适当的介质适于 对需要治疗感染或炎症或者眼科疾病的人局部施用。优选的是，该四环素类化合物包括米 诺环素和多西环素。更优选的是，该四环素具体为米诺环素或其药用可接受的盐、水合物或 多晶型物。在一个优选方面中，该悬浮液介质由非致粉刺性液体介质构成，适于局部施用， 并且选自美国食品药品监督管理局（FDA)的《非活性成分指南》的列表。特别优选的是，该 悬浮液介质选自矿物油或类似的油。该悬浮液介质可以与胶凝剂混合，所述胶凝剂