一种苯并(c)吖啶衍生物及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药技术领域，特别涉及抗肿瘤药物技术领域，尤其涉及一种苯并(c) 吖啶衍生物及其制备方法和用途。
【背景技术】
[0002] 肿瘤仍是当今世界直接危及人类生命的一种最常见、最严重的疾病。据不完全统 计，全世界每年约有700万人新患癌症，每年约有500多万人死于癌症。随着人们对生物化 学、免疫学、治疗学等领域的研究，以及对肿瘤基因水平的认识和在生物学领域与技术方面 的新进展，药学家和肿瘤学家越来越深刻地意识到，必须从肿瘤发生发展的机制入手，才能 提高疗效，取得突破性进展。DNA在抗肿瘤药物的开发过程中是一种较为理想的生物靶标， 而DNA嵌入剂能够较好的嵌入双螺旋的DNA碱基对中间，这就为设计DNA靶向抗肿瘤药物提 供了基础。而具有平面刚性结构的发色团分子常作为DNA靶向分子在抗肿瘤药物的设计和 体外筛选方面发挥重要作用。吖啶是一类受到广泛关注的含氮有机杂环化合物，因其结构 为大环共辄体系，具刚性平面结构，可作为DNA等大分子的嵌入体，在抗肿瘤、抗病毒、抗疟 疾、抗菌、生物荧光探针和治疗艾滋病等方面均表现出很强的生理活性，本发明人在申请号 为:201410521970.6的专利申请文件中公开了一种吖啶酰胺基硫脲类衍生物及其制备方法 和用途，以吖啶为母体，合成吖啶酰胺基硫脲类衍生物具有抗癌活性，但是抗癌活性相对较 弱。在这基础上本发明人通过研究发现用苯并吖啶作为母体比吖啶的活性强很多，同时通 过在苯并（c)叮啶环的7-位上连接活性基团酰胺基硫脲结构，合成新型苯并（c)叮啶衍生 物，活性叠加，抗癌活性比吖啶酰胺基硫脲类衍生物大大增强，本发明的创新之处在于通过 在苯并(c)叮啶环的7-位上连接活性基团酰胺基硫脲结构，合成新型苯并（c)吖啶衍生物， 该衍生物目前尚未有报道。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于克服以上不足，并且填补研究的空白，提供一种苯并(c)叮啶衍 生物，本发明用苯并吖啶作为母环比吖啶的活性强很多，同时通过在苯并(c)叮啶环的7-位 上连接活性基团酰胺基硫脲结构，合成新型苯并(c)叮啶衍生物，活性叠加，抗癌活性比吖 啶酰胺基硫脲类衍生物大大增强。
[0004] 本发明的另一个目的提供一种苯并(c)吖啶衍生物制备方法。
[0005] 本发明提供的技术方案为：
[0006] -种苯并(c)吖啶衍生物，其具有结构式：
[0008] 分子式:C25H18N4OS
[0009] 相对分子量:422.12
[0010] 理化性质：橙黄色粉末固体，沸点：182-1861^? NMR(DMS0_d6,400M Ηζ)，δ :11.18 (br，s，lH，-NH)，10.58(br，s，lH，-NH)，10.27(br，s，lH，-NH)，9.40(s，lH，ArH)，9.38(d，lH， J = 8.5，ArH)，8.32(d，lH，J = 8.5，ArH)，8.25(s，lH，ArH)，8.09(d，2H，J = 7.2，ArH)，8.03 (d，lH，J = 7.2，ArH)，7.90-8.00(m，2H，ArH)，7.8卜7.83(m，2H，ArH)，7.73(d，lH，J = 7.2， ArH)，7.59(d，lH，J = 7.2，ArH)，7 ·51-7·60(ι?，2H，ArH) ;13C NMR(DMS0-d6，100MHz)，δ 183.51，166.82,147.98,147.86,142.39,133.90,132.93,132.44,131.26,130.59,129.92， 129.75,128.71，128.61，127.93,126.64,125.43,123.26,122.74。
[0011] -种苯并(c)吖啶衍生物的制备方法，所述苯并(c)吖啶衍生物的合成路线如下：
[0013] 所述苯并(c)吖啶衍生物的制备方法包括以下步骤：
[0014] 1)以邻溴苯甲酸和萘胺为原料，碳酸钾和铜粉为催化剂，加入正戊醇作为溶剂，经 乌尔曼反应得到化合物N-萘基邻氨基苯甲酸①；
[0015] 2)所述化合物N-萘基邻氨基苯甲酸①以三氯氧磷关环，制得化合物7-氯苯并（c) 吖啶②；
[0016] 3)所述化合物7-氯苯并(c)吖啶②在相转移催化剂苄基三乙基氯化铵和三辛基甲 基氯化铵作用下，与硫氰化钠发生亲核取代反应制得7-苯并(c)叮啶异硫氰酸酯③；
[0017] 4)将7-苯并(c)吖啶异硫氰酸酯③溶于无水乙醇后加入苯甲酰肼，回流反应，反应 过程中橙黄色粉末固体析出，抽滤后即得目标产物7-苯并(c)叮啶酰胺基硫脲④。
[0018] 本发明的另一个目的是提供一种所述的苯并(c)叮啶衍生物在制备抗肿瘤药物中 应用。
[0019] 进一步地，所述苯并（c)叮啶类衍生物与药学可接受的辅料组合制成注射剂、片 剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂。
[0020] 进一步地，所述辅料为乙醇、丙二醇、聚乙二醇、二甘醇、三乙酸甘油酯、甘油、糊 精、聚维酮、十八醇、硬脂酸、微晶纤维素、淀粉、乳糖、甘露醇、碳酸氢钠、碳酸钙、低取代羟 丙基甲基纤维素、硬脂酸镁、滑石粉中的几种，与辅料组合制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬 浮剂或乳剂使用后利于人体吸收，使得药效充分发挥，并且方便使用。
[0021] 本发明用苯并吖啶作为母环比吖啶的活性强很多，同时通过在苯并（c)吖啶环的 7-位上连接活性基团酰胺基硫脲结构，合成新型苯并(c)叮啶衍生物，活性叠加，抗癌活性 比吖啶酰胺基硫脲类衍生物大大增强，该化合物7-苯并(c)叮啶苯甲酰胺基硫脲，经体外抗 肿瘤实验表明，该化合物具有强的抗肿瘤活性，本发明所采用的制备化合物7-苯并(c)吖啶 苯甲酰胺基硫脲的方法，使得目标产物7-苯并(c)叮啶苯甲酰胺基硫脲的产率比原先的制 备方法大大提高，同时7-苯并(c)吖啶苯甲酰胺基硫脲的纯度也增高了，而且制备方法简单 易于操作，反应时间短，在制备抗肿瘤药物中应用，与药学可接受的辅料组合制成注射剂、 片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂。
【附图说明】
[0022]图1为7-苯并(c)吖啶苯甲酰胺基硫脲核磁共振氢谱；
[0023 ]图2为7-苯并(c)吖啶苯甲酰胺基硫脲核磁共振碳谱。
【具体实施方式】
[0024]结合下面实施例对本发明做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书 文字能够据以实施。
[0025] 实施例1
[0026] -种苯并(c)吖啶衍生物，其具有结构式：
[0028]所述苯并(c)吖啶衍生物的合成路线如下：
[0030] 7-苯并(c)吖啶苯甲酰胺基硫脲④的制备，其具体步骤如下：
[0031] 以下原料按重量份数计：
[0032] 1)在三颈瓶中，加入12份邻溴苯甲酸、8份萘胺、13份碳酸钾和0.9份铜粉，加入65 份正戊醇作为溶剂，100°c反应1小时后，减压除去正戊醇后，再加入400份水，温度为60°C反 应20分钟，过滤后用水洗涤滤饼，收集洗涤后的水与滤液合并，用浓盐酸酸化至PH值为2，析 出大量紫黑色沉淀，抽滤，所得黑色固体用丙酮重结晶，干燥后得到N-萘基邻氨基苯甲酸 ①，正戊醇作为溶剂能很好的溶解邻溴苯甲酸和萘胺，从而提高了反应产物的产率；
[0033] 2)在圆底烧瓶中，加入上述得到的20份N-萘基邻氨基苯甲酸①及7份三氯氧磷，在 8分钟内将反应物的温度加热至80°C，反应物沸腾反应，待沸腾趋缓，将温度升高至120°C， 反应2小时后，冷却至室温，将圆底烧瓶中的物质缓慢倾入浓氨水、碎冰和氯仿的混合物中， 其中待固体完全溶解，静止后分离出氯仿层，水层再用氯仿萃取2次，合并氯仿萃取液，用无 水氯化钙干燥12小时后，过滤，蒸除溶剂，得到7-氯苯并(c)叮啶②；
[0034] 3)在圆底烧瓶中，加入4份7-氯苯并（c)吖啶②及120份丙酮，回流溶解后加入3份 硫氰化钠、〇. 05份苄基三乙基氯化铵和0.05份三辛基甲基氯化铵，反应2.5h后，有黄色固体 粉末析出，抽滤，水洗涤后得到7-苯并（c)叮啶异硫氰酸酯③，其中苄基三乙基氯化铵和三 辛基甲基氯化铵作为相催化剂，大大提高的反应速率，缩短了反应时间，产物7-苯并(c)口丫 啶异硫氰酸酯纯度增加；
[0035] 4)在圆底烧瓶中，加入6份7-苯并(c)叮啶异硫氰酸酯③及50份乙醇，后加入7份苯 甲酰肼，回流反应2h，反应过程中有大量固体析出，冷却抽滤得橙黄色固体即为7-苯并(c) 吖啶苯甲酰胺基硫脲④，通过步骤3得到的纯度高7-苯并(c)叮啶异硫氰酸酯作为反应物从 而使得最终产物7-苯并(c)吖啶苯甲酰胺基硫脲的纯度也相应提高，将7-苯并(c)叮啶苯甲 酰胺基硫脲。
[0036]可将步骤4)得到的其中1份7-苯并（c)叮啶苯甲酰胺基硫脲与5份乙醇、2份丙二 醇、2份聚乙二醇组合制成注射剂;将其中2份7-苯并(c)吖啶苯甲酰胺基硫脲与1份二甘醇、 1份三乙酸甘油酯、1份甘油、3份碳酸钙、1份低取代羟丙基甲基纤维素、0.5份硬脂酸镁、0.2 份滑石粉、3份淀粉组合制成片剂;将其中2份7-苯并(c)叮啶苯甲酰胺基硫脲与1份甘油、2 份糊精、0.5份聚维酮、1.5份十八醇、0.5份硬脂酸、0.1份微晶纤维素、1份乳糖组合制成丸 剂;将其中2份7-苯并(c)吖啶苯甲酰胺基硫脲与0.5份甘露醇、1份碳酸氢钠、0.5份碳酸钙、 2份低取代羟丙基甲基纤维素、1份硬脂酸镁、0.5滑石粉组合制成胶囊;将其中2份7-苯并 (c)吖啶苯甲酰胺基硫脲与2份乙醇、1份丙二醇、1份聚乙二醇、0.5份碳酸钙、0.5份低取代 羟丙基甲基纤维素、1份硬脂酸镁组合制成悬浮剂;将其中1份7-苯并(c)吖啶苯甲酰胺基硫 脲与2份乙醇、2份丙二醇、1份聚乙二醇、0.5份甘油、1份糊精、0.5份淀粉、0.2份乳糖组合制 成乳剂，与辅料组合制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂使用后利于人体吸收，使 得药效充分发挥，并且方便使用。
[0037] 实施例1所得到的7-苯并(c)吖啶苯甲酰胺基硫脲经过核磁共振氢谱分析如图1所 示得到以下数据:? NMR(DMS0-d6,400MHz)，S:11.18(br，s，lH，-NH)，10.58(br，s，lH，-NH)， 10.27(br，s，lH，-NH)，9.40(s，lH，ArH)，9.38(d，lH，J = 8.5，ArH)，8.32(d，IH，J = 8.5， ArH)，8· 25(s，lH，ArH)，8 ·09(d，2H，J = 7 · 2，ArH)，8.03(d，lH，J = 7.2，ArH)，7 ·90-8·00(ι?， 2H,ArH),7.81-7.83(m,2H,ArH),7.73(daHJ = 7.2,ArH),7.59