(daHJ = 7.2,ArH),7.51-7.60(m，2H，ArH);
[0038] 实施例1所得到的7-苯并(c)吖啶苯甲酰胺基硫脲经过核磁共振碳谱分析如图2所 示得到以下数据：13(：匪1?(0150-(1 6，1001〇^)4183.51，166.82，147.98，147.86，142.39， 133.90,132.93,132.44,131.26,130.59,129.92,129.75,128.71，128.61，127.93,126.64， 125.43,123.26,122.74〇
[0039] 实施例2
[0040] -种苯并(c)吖啶衍生物，其具有结构式：
[0042]所述苯并(c)吖啶衍生物的合成路线如下：
[0044] 7-苯并(c)吖啶苯甲酰胺基硫脲④的制备，其具体步骤如下：
[0045] 以下原料按重量份数计：
[0046] 1)在三颈瓶中，加入20份邻溴苯甲酸、12份萘胺、10份碳酸钾和1.0份铜粉，加入 150份正戊醇作为溶剂，105°C反应1.5小时后，减压除去正戊醇后，再加入1000份水，温度为 100°C反应10分钟，过滤后用水洗涤滤饼，收集洗涤后的水与滤液合并，用浓盐酸酸化至PH 值为1.5,析出大量紫黑色沉淀，抽滤，所得黑色固体用丙酮重结晶，干燥后得到N-萘基邻氨 基苯甲酸①，正戊醇作为溶剂能很好的溶解邻溴苯甲酸和萘胺，从而提高了反应产物的产 率；
[0047] 2)在圆底烧瓶中，加入上述得到的30份N-萘基邻氨基苯甲酸①及18份三氯氧磷， 在20分钟内将反应物的温度加热至90°C，反应物沸腾反应，待沸腾趋缓，将温度升高至160 °C，反应1.5小时后，冷却至室温，将圆底烧瓶中的物质缓慢倾入浓氨水、碎冰和氯仿的混合 物中，其中待固体完全溶解，静止后分离出氯仿层，水层再用氯仿萃取3次，合并氯仿萃取 液，用无水氯化钙干燥8小时后，过滤，蒸除溶剂，得到7-氯苯并(c)叮啶②；
[0048] 3)在圆底烧瓶中，加入10份7-氯苯并（c)吖啶②及60份丙酮，回流溶解后加入5份 硫氰化钠、〇. 03份苄基三乙基氯化铵和0.1份三辛基甲基氯化铵，反应1.5h后，有黄色固体 粉末析出，抽滤，水洗涤后得到7-苯并（c)叮啶异硫氰酸酯③，其中苄基三乙基氯化铵和三 辛基甲基氯化铵作为相催化剂，大大提高的反应速率，缩短了反应时间，产物7-苯并(c)口丫 啶异硫氰酸酯纯度增加；
[0049] 4)在圆底烧瓶中，加入8份7-苯并(c)B丫啶异硫氰酸酯③及100份乙醇，后加入10份 苯甲酰肼，回流反应3h，反应过程中有大量固体析出，冷却抽滤得橙黄色固体即为7-苯并 (C)吖啶苯甲酰胺基硫脲④，通过步骤3得到的纯度高7-苯并(C)叮啶异硫氰酸酯作为反应 物从而使得最终产物7-苯并(c)叮啶苯甲酰胺基硫脲的纯度也相应提高。
[0050]可将步骤4)得到的其中1.5份7-苯并(c)B 丫啶苯甲酰胺基硫脲与4份乙醇、5份丙二 醇、1份聚乙二醇组合制成注射剂;将其中3份7-苯并(c)吖啶苯甲酰胺基硫脲与4份二甘醇、 0.5份三乙酸甘油酯、0.5份甘油、4份碳酸钙、2份低取代羟丙基甲基纤维素、0.8份硬脂酸 镁、〇 . 1份滑石粉、1份淀粉组合制成片剂;将其中2份7-苯并(c)吖啶苯甲酰胺基硫脲与0.5 份甘油、4份糊精、1份聚维酮、2份十八醇、1份硬脂酸、0.5份微晶纤维素、0.5份乳糖组合制 成丸剂;将其中2份7-苯并(c)吖啶苯甲酰胺基硫脲与1份甘露醇、1份碳酸氢钠、1份碳酸钙、 2份低取代羟丙基甲基纤维素、0.5份硬脂酸镁、0.5滑石粉组合制成胶囊;将其中2份7-苯并 (c)吖啶苯甲酰胺基硫脲与4份乙醇、1份丙二醇、2份聚乙二醇、1份碳酸钙、1份低取代羟丙 基甲基纤维素、1份硬脂酸镁组合制成悬浮剂;将其中3份7-苯并(c)叮啶苯甲酰胺基硫脲与 3份乙醇、1份丙二醇、3份聚乙二醇、2份甘油、1份糊精、2份淀粉、0.2份乳糖组合制成乳剂。 [0051 ] 实施例3
[0052] -种苯并(c)吖啶衍生物，其具有结构式：
[0054]所述苯并(c)吖啶衍生物的合成路线如下：
[0056] 7-苯并(c)吖啶苯甲酰胺基硫脲④的制备，其具体步骤如下：
[0057]以下原料按重量份数计：
[0058] 1)在三颈瓶中，加入40份邻溴苯甲酸、25份萘胺、31份碳酸钾和2.5份铜粉，加入 100份正戊醇作为溶剂，180°c反应1小时后，减压除去正戊醇后，再加入1100份水，温度为50 °C反应15分钟，过滤后用水洗涤滤饼，收集洗涤后的水与滤液合并，用浓盐酸酸化至PH值为 2.5,析出大量紫黑色沉淀，抽滤，所得黑色固体用丙酮重结晶，干燥后得到N-萘基邻氨基苯 甲酸①，正戊醇作为溶剂能很好的溶解邻溴苯甲酸和萘胺，从而提高了反应产物的产率； [0059] 2)在圆底烧瓶中，加入上述得到的35份N-萘基邻氨基苯甲酸①及18份三氯氧磷， 在20分钟内将反应物的温度加热至98°C，反应物沸腾反应，待沸腾趋缓，将温度升高至170 °C，反应1小时后，冷却至室温，将圆底烧瓶中的物质缓慢倾入浓氨水、碎冰和氯仿的混合物 中，其中待固体完全溶解，静止后分离出氯仿层，水层再用氯仿萃取3次，合并氯仿萃取液， 用无水氯化钙干燥10小时后，过滤，蒸除溶剂，得到7-氯苯并(c)叮啶②；
[0060] 3)在圆底烧瓶中，加入18份7-氯苯并(C)吖啶②及150份丙酮，回流溶解后加入5份 硫氰化钠、〇. 08份苄基三乙基氯化铵和0.03份三辛基甲基氯化铵，反应lh后，有黄色固体粉 末析出，抽滤，水洗涤后得到7-苯并（c)吖啶异硫氰酸酯③，其中苄基三乙基氯化铵和三辛 基甲基氯化铵作为相催化剂，大大提高的反应速率，缩短了反应时间，产物7-苯并(c)吖啶 异硫氰酸酯纯度增加；
[0061 ] 4)在圆底烧瓶中，加入20份7-苯并（C)吖啶异硫氰酸酯③及80份乙醇，后加入30份 苯甲酰肼，回流反应3h，反应过程中有大量固体析出，冷却抽滤得橙黄色固体即为7-苯并 (c)吖啶苯甲酰胺基硫脲④，通过步骤3得到的纯度高7-苯并(c)叮啶异硫氰酸酯作为反应 物从而使得最终产物7-苯并(c)叮啶苯甲酰胺基硫脲的纯度也相应提高。
[0062]可将步骤4)得到的其中1份7-苯并（c)叮啶苯甲酰胺基硫脲与5份乙醇、2份丙二 醇、2份聚乙二醇组合制成注射剂;将其中2份7-苯并(c)吖啶苯甲酰胺基硫脲与1份二甘醇、 1份三乙酸甘油酯、3份碳酸钙、1份低取代羟丙基甲基纤维素、0.5份硬脂酸镁、0.2份滑石 粉、3份糊精组合制成片剂;将其中2份7-苯并(c)吖啶苯甲酰胺基硫脲与1份甘油、2份糊精、 0.5份聚维酮、1.5份十八醇、0.5份硬脂酸、1份乳糖组合制成丸剂;将其中2份7-苯并(c) 口丫 啶苯甲酰胺基硫脲与0.5份甘露醇、1.5份碳酸氢钠、2份低取代羟丙基甲基纤维素、1份硬脂 酸镁、0.5滑石粉组合制成胶囊;将其中2份7-苯并（c)叮啶苯甲酰胺基硫脲与3份乙醇、1份 丙二醇、0.5份碳酸钙、1份低取代羟丙基甲基纤维素、1份硬脂酸镁组合制成悬浮剂;将其中 1份7_苯并(c)叮啶苯甲酰胺基硫脲与2份乙醇、2份丙二醇、1.5份聚乙二醇、1份甘油、1份淀 粉、0.3份乳糖组合制成乳剂。
[0063]下面通过实验来进一步说明7-苯并(c)叮啶苯甲酰胺基硫脲药物活性及其应用 [0064]体外抗肿瘤活性实验
[0065] 采用MTT方法，进行体外细胞毒性测定。将实施例1-3得到的7-苯并(c)吖啶苯甲酰 胺基硫脲分别与胃癌MGC-803、BEL-7404、NCI-H460细胞株作用时间72小时，结果如表1所 示：
[0066] 表1 7-苯并(c)吖啶苯甲酰胺基硫脲对肿瘤细胞株的半数有效浓度(IC50)
[0068] 从表1的结果可以看出，本发明的7-苯并(c)吖啶苯甲酰胺基硫脲经体外抗肿瘤实 验表明，该化合物具有强的抗肿瘤活性。本发明为研究开发新的7-苯并(c)叮啶型抗肿瘤药 物提供了新的思路。
[0069] 尽管发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运 用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实 现另外的修改，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于 特定的细节和这里示出与描述的配比示例。
【主权项】
1. 一种苯并(C)吖啶衍生物，其特征在于:其具有结构式④：2. -种根据权利要求1所述的苯并（c)叮啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述苯并 (c)吖啶衍生物的合成路线如下：所述苯并(c)吖啶衍生物的制备方法包括以下步骤： 1) 以邻溴苯甲酸和萘胺为原料，碳酸钾和铜粉为催化剂，加入正戊醇作为溶剂，经乌尔 曼反应得到化合物N-萘基邻氨基苯甲酸①； 2) 所述化合物N-萘基邻氨基苯甲酸①与三氯氧磷经过关环反应，制得化合物7-氯苯并 (c)吖啶②； 3) 所述化合物7-氯苯并(c)吖啶②在相转移催化剂苄基三乙基氯化铵和三辛基甲基氯 化铵作用下，与硫氰化钠发生亲核取代反应制得7-苯并(c)叮啶异硫氰酸酯③； 4) 将7-苯并(c)叮啶异硫氰酸酯③溶于无水乙醇后加入苯甲酰肼，回流反应，反应过程 中橙黄色粉末固体析出，抽滤后即得目标产物7-苯并(c)叮啶酰胺基硫脲④。3. -种根据权利要求1所述的苯并(c)吖啶衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。4. 根据权利要求3所述的苯并(c)吖啶类衍生物的应用，其特征在于:所述苯并(c)叮啶 类衍生物与辅料组合制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂。5. 根据权利要求4所述的苯并(c)叮啶类衍生物的应用，其特征在于:所述辅料为乙醇、 丙二醇、聚乙二醇、二甘醇、三乙酸甘油酯、甘油、糊精、聚维酮、十八醇、硬脂酸、微晶纤维 素、淀粉、乳糖、甘露醇、碳酸氢钠、碳酸钙、低取代羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁、滑石粉中 的几种。
【专利摘要】本发明公开了一种苯并(c)吖啶衍生物及其制备方法和用途，其化学名称是7-苯并(c)吖啶酰胺基硫脲，其具有结构式：以及本发明在制备抗肿瘤药物中应用，与药学可接受的辅料组合制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂；本发明用苯并吖啶作为母环比吖啶的活性强很多，同时通过在苯并(c)吖啶环的7-位上连接活性基团酰胺基硫脲结构，合成新型苯并(c)吖啶衍生物，活性叠加，抗癌活性比吖啶酰胺基硫脲类衍生物大大增强。
【IPC分类】A61P35/00, A61K31/473, C07D219/10
【公开号】CN105481769
【申请号】CN201510870081
【发明人】霍丽妮, 陈睿, 李培源, 苏炜, 钟伟鹏, 覃方玲
【申请人】广西中医药大学
【公开日】2016年4月13日
【申请日】2015年12月2日