一种药物中间体二芳基酮化合物的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及酮化合物的合成方法，更特别地涉及一种二芳基酮化合物的合成方 法，属于有机合成尤其是医药中间体合成领域。
【背景技术】
[0002] 有机合成领域尤其是药物合成领域中，酮类结构是许多药物、功能材料中所必须 的结构，酮类化合物的结构修饰或改造方法也是科学工作者所普遍关注的热点问题。
[0003]在酮类化合物中，芳基酮由于兼具羰基和芳基的双重反应活性，从而具有非常重 要的地位和作用，其经常作为药物中间体来应用。也正是由于芳基酮类化合物的如此重要 的作用，人们对其合成方法进行了大量的深入研究，例如：
[0004] Kiran Matcha等（"Metal-Free Cross-Dehydrogenative Coupling of Heterocycles with Aldehydes"，Angew.Chem. Int.Ed.，2013,52,2082_2086)报道了一种 杂环化合物与醛的脱氢偶联反应方法，其反应式如下：
[0006] Yogesh Siddaraju等（"A Transition Metal-Free Minisci Reaction : Acylation of Isoquinolines,Quinolines,and Quinoxaline"，J.0rg.Chem.,2014,79, 3856-3865)报道了一种异喹啉、喹啉或喹喔啉酰化反应方法，其反应式如下：
[0008] 如上所述，现有技术中已经存在合成芳基酮类化合物的多种方法，但这些方法仍 存在一些缺陷，例如产率过低等。
[0009] 因此，如何简单、高产率的合成芳基酮类化合物，仍是目前的研究热点和重点，这 也正是本发明的出发点。
【发明内容】
[0010] 为了克服上述所指出的诸多缺陷以及寻求合成芳基酮类化合物的新型合成方法， 本发明人进行了深入的研究和探索，在付出了足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
[0011] 具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种可用作药物中间体的下式（III)所 示二芳基酮类化合物的合成方法，所述方法包括:在氮气氛围和有机溶剂中，于催化剂、氧 化剂、碱和促进剂存在下，下式（I)化合物和下式（II)化合物发生反应，反应结束后经后处 理，从而得到所述式（III)化合物，
[0013] 其中，Rrfc各自独立地选自H、CrC6烷基、CrC6烷氧基、卤素或硝基；
[0014] X为卤素。
[0015] 在本发明的所述合成方法中，所述Q-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链 或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔 丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
[0016] 在本发明的所述合成方法中，所述Q-C6烷氧基的含义是指具有上述含义的Q-C6 烷基与氧原子相连后得到的基团。
[0017] 在本发明的所述合成方法中，所述卤素为卤族元素，例如可为F、Cl、Br或I。
[0018]在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为二(三苯基膦)氯化镍(NiCl2(PPh3) 2)、 二(三环己基膦)氯化镍(NiCl2(PCy3)2)、双（1,5-环辛二烯)镍(Ni(C0D) 2)或乙酰丙酮镍(Ni (acac)2)中的任意一种，最优选为NiCh(PCy3)2。
[0019] 在本发明的所述合成方法中，所述氧化剂为叔丁基过氧化氢（TBHP)、双（三氟乙 酸)碘苯(Phi (TFA)2)、二乙酸碘苯(Phi (OAc)2)、过硫酸钾、过氧化二苯甲酰或硝酸铈铵中的 任意一种，最优选为硝酸铈铵。
[0020] 在本发明的所述合成方法中，所述碱为NaOH、二甲氨基吡啶(DMPA)、1，4-二氮杂二 环[2.2.2]辛烷(0六80))、四甲基乙二胺〇1^^)、碳酸钠、叔丁醇钾、乙醇钠或1^-二异丙基 乙胺(DIPEA)中的任意一种，最优选为二甲氨基吡啶(DMPA)。
[0021] 在本发明的所述合成方法中，所述促进剂为摩尔比为1:3-4的乙酸镉与硝酸锶的 混合物。
[0022]在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为DMF(N，N-二甲基甲酰胺）、DMS0(二 甲基亚砜）、甲苯、苯、乙醇、乙腈或乙二醇中的任意一种，最优选为乙二醇。
[0023]其中，所述有机溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况 进行合适的选择与确定，例如其用量大小以方便反应进行和后处理即可，在此不再进行详 细描述。
[0024]在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与式（II)化合物的摩尔比为1: 1.2-1.8，例如可为1:1.2、1:1.4、1:1.6或1:1.8。
[0025]在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.1 -0.14， 例如可为1:0.1、1:0.12或 1:0.14。
[0026] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与氧化剂的摩尔比为1:1.5-2.5， 例如可为1:1.5、1:2或1:2.5。
[0027] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与碱的摩尔比为1:1.5-2,例如可 为1:1·5、1:1·7、1:1·9或1:2。
[0028] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与促进剂的摩尔比为1:0.1-0.2， 即所述式(I)化合物的摩尔用量与构成所述促进剂的乙酸镉与硝酸锶的总摩尔用量的比为 1:0.1-0.2,例如可为 1:0.1、1:0.15 或 1:0.2。
[0029]在本发明的所述合成方法中，反应温度为60-80°C，例如可为60°C、70°C或80°C。
[0030]在本发明的所述合成方法中，反应时间为6-10小时，例如可为6小时、8小时或10小 时。
[0031 ]在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理可具体如下:反应结束后，将反 应液趁热过滤，调节滤液的pH值至中性，然后用饱和食盐水充分洗涤，再加入乙酸乙酯萃取 2-3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥、减压浓缩，所得残留物过硅胶柱色谱，以等体积比的 丙酮和石油醚的混合液进行淋洗，从而得到所述式(III)化合物。
[0032] 综上所述，本发明提供了一种可用作药物中间体的二芳基酮类化合物的合成，所 述方法通过合适底物的选择，以及使用由催化剂、氧化剂、碱、促进剂以及有机溶剂组成的 反应体系，从而可以高产率得到目的产物，为该类化合物提供了全新的合成方法，具有广阔 的市场应用前景。
【具体实施方式】
[0033] 下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和 目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将 本发明的保护范围局限于此。
[0034] 实施例1
[0036]室温下，于氮气氛围中，向适量有机溶剂乙二醇中，加入1 OOmmo 1上式（I)化合物、 120mmol上式（II)化合物、lOmmol催化剂NiCl2(PCy3)2、150mmol氧化剂硝酸铺铵、150mmol碱 DMPA和lOmmol促进剂(为2.5mmol乙酸镉与7.5mmol硝酸锶的混合物），然后升温至60°C，并 在该温度下搅拌反应10小时；
[0037] 反应结束后，将反应液趁热过滤，调节滤液的pH值至中性，然后用饱和食盐水充分 洗涤，再加入乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥、减压浓缩，所得残留物过 硅胶柱色谱，以等体积比的丙酮和石油醚的混合液进行淋洗，从而得到上式（III)化合物， 产率为95.6%。
[0038] 咕匪R(CDC13,600MHz) :S2.52(s，3H) ,7.21(t，lH，J = 7.8Hz)，7.33((1,1H，J = 7.8Hz)，7.40(d，lH，J = 7.8Hz)，7.44(t，lH，J = 8.4Hz)，7.67(t，lH，J = 6.6Hz)，7.76(t，lH， J = 7.8Hz) ,7.78(d,lH,J = 6.0Hz),7.91(d,lH,J = 7.8Hz),8.63(d,lH,J = 8.4Hz),8.86(d, lH，J = 5.4Hz)。
[0039] 实施例2
[0041 ]室温下，于氮气氛围中，向适量有机溶剂乙二醇中，加入1 OOmmo 1上式（I)化合物、 150mmo 1上式（II)化合物、12mmo 1催化剂NiCl 2 (PCy3) 2、200mmo 1氧化剂硝酸铺铵、175mmo 1碱 DMPA和15mmo 1促进剂(为3mmo 1乙酸锦与12mmo 1硝酸锁的混合物），然后升温至7 0°C，并在该 温度下搅拌反应8小时；
[0042] 反应结束后，将反应液趁热过滤，调节滤液的pH值至中性，然后用饱和食盐水充分 洗涤，再加入乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥、减压浓缩，所得残留物过 硅胶柱色谱，以等体积比的丙酮和石油醚的混合液进行淋洗，从而得到上式（III)化合物， 产率为95.4%。
[0043] 4 NMR(CDCl3,400MHz):S7.42(d，2H，J = 8.4Hz)，7.62(t，lH，J = 8.0Hz)，7.73(t， 1H,J = 8.0Hz) ,7.81(d,lH,J = 5.2Hz) ,7.89-7.93(m,3H) ,8.23(d, 1H,J = 8.4Hz) ,8.59(d, lH，J = 5.6Hz)。
[0044] 实施例3
[0046] 室温下，于氮气氛围中，向适量有机溶剂乙二醇中，加入1 OOmmo 1上式（I)化合物、 180mmol上式（II)化合物、14mmol 催化剂附012(?〇5^3)2、25〇1111]1〇1氧化剂硝酸铺铵、20〇1111]1〇1碱 DMPA和20mmo 1促进剂(为4.5mmo 1乙酸镉与15.5mmo 1硝酸锶的混合物），然后升温至80°C，并 在该温度下搅拌反应6小时；
[0047] 反应结束后，将反应液趁热过滤，调节滤液的pH值至中性，然后用饱和食盐水充分 洗涤，再加入乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥、减压浓缩，所得残留物过 硅胶柱色谱，以等体积比的丙酮和石油醚的混合液进行淋洗，从而得到上式（III)化合物， 产率为95.7