衍生化的替比格雷活性代谢产物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，更确切地说，是涉及衍生化的替比格雷（tipidogrel) 活性代谢产物的制备方法。
【背景技术】
[0002] 近年来以冠脉血栓和脑血栓为主的血栓栓塞性疾病的发病率呈上升趋势，严重危 害人类健康。血小板聚集是正常凝血机制中的一个关键环节，血小板的粘附、聚集、释放反 应导致血栓形成。因此抑制血小板聚集药物在治疗血栓病中发挥重要作用，一直是人们研 究的热点。
[0003] 噻氯匹啶（Ticlopidine)为第一个噻吩并R比啶类ADP受体诘抗剂药物，由法国 Sanofi公司开发上市。其通过与P2Y型特殊疏基受体结合，抑制ADP受体的激活。由于噻氯匹 啶不仅抑制某一种血小板聚集激活因子，而且抑制了聚集过程本身，在临床中得到广泛地 应用。
[0004] 氯R比格雷(Clopidogrel)是法国Sanofi公司研制的第二个噻吩并R比啶药物，临床 上应用于治疗动脉粥样硬化疾病、急性冠状动脉综合征、预防冠状动脉内支架植人术后支 架内再狭窄和血栓性并发症等。1998年6月在美国，英国上市，2001年8月在我国上市。在多 项大规模研究中，氯吡格雷在改善缺血性事件的预后方面，优于其他药物，ADR较噻氯匹啶 少，安全性比阿司匹林更佳，因而在许多情况下氯吡格雷取代了噻氯匹啶的应用。但接受氯 吡格雷治疗也出现了TTP和溶血尿毒综合征（HUS)，而且由于代谢途径的缺陷，使其大约 90 %代谢无效，同时有关氯吡格雷抵抗的报道近几年也有增加。由于氯吡格雷为油状物，碱 性极弱，需与强酸才能成盐，但遇湿气不稳定，使游离碱析出。
[0006] 因此，针对这些问题，本课题组开发出新型噻吩并吡啶衍生物一替比格雷，其活性 优于噻氯匹啶，与氯吡格雷相当，而且有效的克服了氯吡格雷抵抗问题，有望成为新的抗血 栓药物。
[0007] 关于替比格雷的合成方法及综述可见于文献：周云松等，药学学报，2011，46(1)， 70-74和以下专利：EP2570417、US2013072521。
[0008] 鉴于四氢噻吩并吡啶类ADP受体拮抗剂大多为前体药物，需在体内转化为其活性 代谢产物发挥药效。因此对于I类新药替比格雷的体内药代动力学过程和生物利用度的研 究工作的开展，必须得到其代谢产物作为研究中的对照品。参考氯吡格雷和普拉格雷的代 谢产物的合成方法，国外大多采取生物血浆孵育的方法，具有成本高，收率低，分离困难等 缺陷。
【发明内容】
[0009] 本发明的目的在于，为了研究I类新药替比格雷的体内药代动力学过程和生物利 用度，摸索了一条化学合成法制备体内代谢产物(式I化合物）的方法。并公开了关键中间 体一一MPBr衍生化的替比格雷活性代谢产物的化学制备方法。
[0010] 现结合本发明目的，对本
【发明内容】
进行详细阐述。
[0012]式I化合物的全合成路线如下：
[0014] 4-哌啶酮盐酸盐水合物（IX)，在DMF中，与三苯基氯甲烷在三乙胺、吡啶、碳酸钾、 碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾等缚酸剂的催化下，40~90°C反应制得关键中间体 珊；中间体珊在苯或甲苯中，与乙醛酸乙酯经反应得到中间体W;中间体W在甲醇中，经硼 氢化钠还原得到中间体VI;中间体VI在苯或甲苯中，与对甲苯磺酸，在40~80°C反应制得中 间体V ;中间体V在二氯甲烷、甲醇、乙腈、DMF或DMS0中，与邻氰基溴苄在三乙胺、啦啶、碳 酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾等缚酸剂的催化下，10~50°C反应制得中间 体IV;中间体IV在二氯甲烷中，与四溴化碳、三苯基膦反应制得中间体m;中间体m在甲醇、 乙醇、异丙醇、二氯甲烷或乙腈中，与硫代乙酸钾，在30~80°C反应制得中间体na、nb、nc 和Π d四个中间体的混合物，将Π a、Π b分别与2-溴-3 ' -甲氧基苯乙酮(MPBr)在雄性小鼠血 浆中孵育，分别得到目标化合物la和Ib，用于替比格雷的生物利用度研究。
[0015] 存在的问题：中间体珊在苯或甲苯中，与乙醛酸乙酯经反应得到中间体W，即乙基 2-(4-氧代-1-三苯甲基哌啶-3-亚基）乙酸酯的收率仅30%多，给大规模制备目标产物带来 困难。
[0016] 发明人通过大量研究发现，在反应体系中加入吗啉一四氢呋喃混合液可以极大的 提高该步反应的收率，纯度也有提高，达到了令人满意的效果，见表1。
[0017] 表1体系中加入吗啉一四氢呋喃混合液
[0019] 由以上研究结果可知，吗啉一四氢呋喃混合液的比例以6:4最佳。加入的总量为苯 的1/10。
【具体实施方式】
[0020] 下面结合实施例对本发明做进一步的说明，实施例仅为解释性的，决不意味着它 以任何方式限制本发明的范围。所述的化合物经高效液相色谱(HPLC)进行检测，核磁共振 谱(? NMR，13C NMR)确证其结构。
[0021] 实施例1
[0022] 乙基2_( 4-氧代-1 -三苯甲基哌啶-3-亚基）乙酸酯
[0024] 在装有搅拌、冷凝器、分水器和温度计的三口瓶中加入珊(50.0g)，苯(300ml )，室 温搅拌溶解后，加入吡咯烷（10.〇g)，氮气保护下升温至回流，分水3h至基本没有水分出，然 后冷却至室温，加入30ml吗啉一四氢呋喃混合液(6:4)，搅拌下，滴入乙醛酸乙酯的甲苯溶 液(50wt%，35ml)，滴毕，氮气保护下继续升温回流分水3h至基本无水分出，将棕红色反应 液冷却至室温，用水(200ml X3)洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，快速制备分离，得黄色固 体，收率65.1 % ,Η NMR(400MHz，αχη3)δ: 7.46((1,6H) ,7.2867-7.22(m，6H) ,7.18-7 ·15(ι?， 3H)，6.55(t，3H)，4.07(q，2H)，3.69(s，2H),2.76-2.75(m，2H)，2.62(s，2H)，1.14(t，3H). 13C NMR(400MHz，CDC13)S :198.5,165.4,147.4,142.0,129.0,127.7,126.4,121.8,60.5,50.8， 45.6,40.1,13.8〇
【主权项】
1. 一种式νπ结构的化合物的制备方法，其特征在于，4-氧代-1-三苯甲基哌啶，在苯和吡咯烷中反应；随后加入吗啉一四氢呋喃混合液，再 加入乙醛酸乙酯的甲苯溶液反应。2. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的4-氧代-1-三苯甲基哌啶与吡咯 烷质量比为5:1。3. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述4-氧代-1-三苯甲基哌啶与苯质量-体积比1:6。4. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在搅拌的条件下，滴入50%乙醛酸乙酯 的甲苯溶液，其与4-氧代-1-三苯甲基哌啶的体积-质量比为7:10。5. 如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述苯与吗啉一四氢呋喃混合液的 体积比为10:1。6. 如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述吗啉一四氢呋喃的体积比为6: 4〇
【专利摘要】本发明属于医药技术领域，公开了一种衍生化的替比格雷活性代谢产物制备方法，以4-氧代-1-三苯甲基哌啶为起始原料，在苯和吡咯烷中反应；随后加入吗啉—四氢呋喃混合液，再加入乙醛酸乙酯的甲苯溶液反应。该方法简便易行，纯度高，收率达65.1％，适合工业化生产。
【IPC分类】C07D211/72
【公开号】CN105481760
【申请号】CN201610035037
【发明人】夏广萍, 刘颖, 刘鹏, 支爽, 刘登科
【申请人】天津药物研究院有限公司
【公开日】2016年4月13日
【申请日】2016年1月20日