唑苯衍生物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的新型化合物及其制备方法、以及含有该 化合物作为有效成分的黄嘌呤氧化酶抑制剂。
[0002] 特别是，本发明涉及一种作为痛风、高尿酸血症、肿瘤溶解综合征、尿道结石、高血 压、血脂异常、糖尿病、动脉硬化或心功能不全等心血管疾病、糖尿病性肾病等肾病、慢性阻 塞性肺疾病等呼吸系统疾病、炎症性肠病或自身免疫性疾病等黄嘌呤氧化酶参与的疾病的 治疗药或预防药有效的挫苯衍生物（azole benzene derivative)。
【背景技术】
[0003] 黄嘌呤氧化酶是在核酸代谢中催化由次黄嘌呤向黄嘌呤转化、再向尿酸转化的 酶。
[0004] 针对黄嘌呤氧化酶的作用，黄嘌呤氧化酶抑制剂通过抑制尿酸合成来降低血中尿 酸值。即，黄嘌呤氧化酶抑制剂对高尿酸血症和由其引起的各种疾病的治疗有效。另一方 面，高尿酸血症持续而导致尿酸盐晶体沉着，结果引起的病态有被称作痛风的痛风性关节 炎、痛风结节。另外，高尿酸血症还作为与肥胖、高血压、血脂异常和糖尿病等有关的生活习 惯病或代谢综合征的因素而受到重视，最近通过流行病学调查明确了 ：高尿酸血症是肾损 害、尿道结石、心血管疾病的危险因素（高尿酸血症?痛风的治疗指南第2版）。另外，黄 嗓呤氧化酶抑制剂因其活性氧簇（活性氧类别，reactive oxygen species)产生抑制活性 而被期待着在活性氧簇参与的疾病的治疗中的有效性、例如在基于血管功能改善作用的心 血管疾病治疗中的有效性（Circulation. 2006; 114: 2508-2516)。
[0005] 在临床上，作为高尿酸血症的治疗药，使用别嘌醇、非布索坦，但别嘌醇被报道 有Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死症、肝损害、肾功能损害等副作用（Nippon Rinsho, 2003; 61, Suppul. 1: 197-201)〇
[0006] 作为具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的化合物，例如有人报道了 2-苯基噻唑衍生物 (专利文献1~3)。
[0007] 另一方面，在专利文献4和专利文献5中，报道了中央具有苯环的二噻唑羧酸衍生 物。另外，专利文献6和专利文献7中报道了联苯噻唑羧酸衍生物。
[0008] 现有技术文献 专利文献 专利文献1 :国际公开第92/09279号； 专利文献2 :日本特开2002-105067号公报； 专利文献3 :国际公开第96/31211号； 专利文献4:国际公开第2011/139886号； 专利文献5:国际公开第2011/101867号； 专利文献6:国际公开第2010/018458号； 专利文献7:国际公开第2010/128163号。
【发明内容】
[0009] 发明所要解决的课题 本发明所要解决的课题在于提供一种新型的具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的化合物。而 且，本发明的课题还在于提供具有优异的尿酸降低作用的化合物。另外，本发明的又一课题 在于提供作为痛风、高尿酸血症、肿瘤溶解综合征、尿道结石、高血压、血脂异常、糖尿病、动 脉硬化或心功能不全等心血管疾病、糖尿病性肾病等肾病、慢性阻塞性肺疾病等呼吸系统 疾病、炎症性肠病或自身免疫性疾病等黄嘌呤氧化酶参与的疾病的治疗药或预防药有效的 化合物。
[0010] 用于解决课题的手段 发明人对具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的化合物进行了深入研宄，结果发现：下述式 (I)
[化学式1]
所表示的化合物、即为具有3个取代基的苯结构、且1位具有2-噻唑环、3位具有 1，3-含氮唑环的唑苯衍生物具有黄嘌呤氧化酶抑制活性、而且还具有伴有优异的尿酸降低 作用的黄嘌呤氧化酶抑制活性、更具有能够实现特别优异的长时间的尿酸降低作用的持续 的黄嘌呤氧化酶抑制活性，完成了本发明。进一步发现：该唑苯衍生物能够成为痛风、高尿 酸血症、肿瘤溶解综合征、尿道结石、高血压、血脂异常、糖尿病、动脉硬化或心功能不全等 心血管疾病、糖尿病性肾病等肾病、慢性阻塞性肺疾病等呼吸系统疾病、炎症性肠病或自身 免疫性疾病等的良好的治疗药或预防药，完成了本发明。
[0011] 本发明涉及下述式（I)所表示的化合物或其药学上可接受的盐。
[0012] [化学式2]
[式中， 札表不0R、可形成环的NRR'、或SR，这里，R和R'独立表不：氢原子；可被1个或多个 碳原子数为1~8的烷氧基、卤原子或羟基取代的碳原子数为1~8的烷基；可被1个或多 个碳原子数为1~8的烷基、碳原子数为1~8的烷氧基或卤原子取代的芳基；或可被1个 或多个碳原子数为1~8的烷基、碳原子数为1~8的烷氧基或卤原子取代的杂芳基。
[0013] R2表示氢原子或碳原子数为1~8的烷基。
[0014] XpXjP X 3独立表示CR 3或氮原子，或者X :为CR 3或氮原子、且X 2和X 3-起形成苯 环。这里，R3表示氢原子或碳原子数为1~8的烷基。] 另外，本发明还涉及药物组合物，所述药物组合物包含上述式（I)所表示的化合物或 其药学上可接受的盐、和药学上可接受的载体。
[0015] 另外，本发明还涉及黄嘌呤氧化酶抑制剂，所述黄嘌呤氧化酶抑制剂含有上述式 (I)所表示的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
[0016] 另外，本发明还涉及痛风、高尿酸血症、肿瘤溶解综合征、尿道结石、高血压、血脂 异常、糖尿病、动脉硬化或心功能不全等心血管疾病、糖尿病性肾病等肾病、慢性阻塞性肺 疾病等呼吸系统疾病、炎症性肠病或自身免疫性疾病等黄嘌呤氧化酶参与的疾病的治疗药 或预防药，其中含有上述式（I)所表示的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
[0017] 而且，本发明还涉及下述式（II)所表示的化合物，该化合物可以用作上述式（I) 所表示的化合物的制备中间体。
[0018] [化学式3]
[式中， 札表不0R、可形成环的NRR'、或SR，这里，R和R'独立表不：氢原子；可被1个或多个 碳原子数为1~8的烷氧基、卤原子或羟基取代的碳原子数为1~8的烷基；可被1个或多 个碳原子数为1~8的烷基、碳原子数为1~8的烷氧基或卤原子取代的芳基；或可被1个 或多个碳原子数为1~8的烷基、碳原子数为1~8的烷氧基或卤原子取代的杂芳基。
[0019] R2表示氢原子或碳原子数为1~8的烷基。
[0020] XpXjP X 3独立表示CR 3或氮原子，或者X :为CR 3或氮原子、且X 2和X 3-起形成苯 环。这里，R3表示氢原子或碳原子数为1~8的烷基。
[0021] r4表示羧基的保护基。] 而且，本发明还涉及下述式（III)所表示的化合物，该化合物可以用作上述式（I)所表 示的化合物的制备中间体。
[0022] [化学式4]
[式中， R2表示氢原子或碳原子数为1~8的烷基。
[0023] XpXjP X 3独立表示CR 3或氮原子，或者X :为CR 3或氮原子、且X 2和X 3-起形成苯 环。这里，R3表示氢原子或碳原子数为1~8的烷基。
[0024] R4表示羧基的保护基。
[0025] R5表示酚式羟基的保护基。] 发明效果 本发明提供具有高的黄嘌呤氧化酶抑制活性的新型化合物及其制备方法。而且，本发 明的化合物特别是作为痛风、高尿酸血症、肿瘤溶解综合征、尿道结石、高血压、血脂异常、 糖尿病、动脉硬化或心功能不全等心血管疾病、糖尿病性肾病等肾病、慢性阻塞性肺疾病等 呼吸系统疾病、炎症性肠病或自身免疫性疾病等黄嘌呤氧化酶参与的疾病的治疗药或预防 药有效。
【具体实施方式】
[0026]以下，说明本说明书中单独或组合使用的用语。只要没有特别记载，则各取代基的 说明在各部位是通用的。需要说明的是，任意一个变数在任意的构成要素中分别存在时，其 定义在各构成要素中是独立的。另外，关于取代基和变数的组合，只要这样的组合会形成化 学上稳定的化合物则可被允许。
[0027]"黄嘌呤氧化酶"通常以"广义"和"狭义"来使用，"广义"是指催化由次黄嘌呤向 黄嘌呤转化、再向尿酸转化的氧化反应的酶，"狭义"是指作为催化该反应的酶之一的氧化 酶型黄嘌呤氧化还原酶，但在本发明中，只要没有特别说明，则"黄嘌呤氧化酶"是指催化由 次黄嘌呤向黄嘌呤转化、再向尿酸转化的氧化反应的酶的总称。在担负该反应的黄嘌呤氧 化还原酶中，存在氧化酶型和脱氢酶型这两种类型，这两种类型均包含在本发明的黄嘌呤 氧化酶中。在"黄嘌呤氧化酶抑制活性"、"黄嘌呤氧化酶抑制剂"等中，只要没有特别说明， 贝1J"黄嘌呤氧化酶"也具有与上述定义相同的意义。
[0028] 在本发明中，"卤原子"是指氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
[0029] 在本发明中，"烷基"是指一价饱和直链、环状或支链状脂肪族烃基，作为"碳原 子数为1~8的烷基"，例如可以列举：甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丙 基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、4-甲基戊基、3-甲 基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3, 3-二甲基丁基、2, 2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、 1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2, 3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、叔戊基、异 己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己 基甲基和环庚基甲基等。作为"碳原子数为1~3的烷基"，可以列举：甲基、乙基、正丙基、 异丙基。
[0030] 在本发明中，"烷氧基"是指一价饱和直链、环状或支链状脂肪族烃氧基。作为"碳 原子数为1~8的烷氧基"，例如可以列举：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、 正己氧基、异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、异戊氧基、2-甲基丁氧基、新戊氧基、 环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基、环丙基甲氧基、环丁基甲氧基、环戊基 甲氧基和环己基甲氧基等。
[0031] 在本发明中，"芳基"是指碳原子数为6~10个的单环性或双环性芳族烃基。作为 芳基，可以列举：苯基、奈基、印基、四氣奈基、印彳两基和奥基等。
[0032] 在本发明中，"杂芳基"是指具有选自氧原子、硫原子和氮原子的1~5个杂原子的 单环性或双环性芳族杂环基。作为杂芳基，可以列举：吡啶基、吡唑基、嘧啶基、呋喃基、噻吩 基、异囉.唑基、异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并Jf;唑基、 吡喃基、咪唑基、囉唑基、噻唑基、三嗪基、三唑基、苯并卩恶唑基、苯并异囉唑基等。
[0033] 在本发明中，"可被取代的碳原子数为1~8的烷基"表示在可取代的位置可以具 有1个或多个取代基的碳原子数为1~8的烷基。作为碳原子数为1~8的烷基的取代基， 可以列举：碳原子数为1~8的烷氧基、卤原子、羟基。存在多个取代基时，各取代基可以相 同也可以不同。
[0034] 在本发明中，"可被取代的芳基"是指在可取代的位置可以具有1个或多个取代基 的芳基。作为芳基的取代基，可以列举：碳原子数为1~8的烷基、碳原子数为1~8的烷 氧基、卤原子。存在多个取代基时，各取代基可以相同也可以不同。
[0035] 在本发明中，"可被取代的杂芳基"是指在可取代的位置可以具有1个或多个取代 基的杂芳基。作为杂芳基的取代基，可以列举：碳原子数为1~8的烷基、碳原子数为1~ 8的烷氧基、卤原子。存在多个取代基时，各取代基可以相同也可以不同。
[0036] 在本发明中，"羧基的保护基"例如是PROTECTIVE GROUPS in ORGANIC SYNTHESIS(有机合成中的保护基），第三版，JohnWiley&Sons，Inc.中记载的普通的 羧基保护基，例如可以列举：甲基、乙基、异丙基、庚基、叔丁基、甲氧基甲基、甲基甲硫基、甲 氧基乙氧基甲基、甲氧基乙基、苄基等。
[0037] 在本发明中，"酚性式基的保护基"例如是PROTECTIVE GROUPS in ORGANIC SYNTHESIS(有机合成中的保护基），第三版，JohnWiley&Sons，Inc.中记载的普通的 酚式羟基保护基，例如可以列举：甲基、异丙基、烯丙基、叔丁基、甲氧基甲基、甲基甲硫基、 甲氧基乙氧基甲基、1-乙氧基乙基、苄基、4-甲氧基苄基、乙酰基、三甲基甲硅烷基、叔丁基 二甲基甲硅烷基等。
[0038] 上述式（I)中，&表示0R、可形成环的NRR'、或SR。这里，R和R'独立表示：氢原 子、可被1个或多个碳原子数为1~8的烷氧基、卤原子或羟基取代的碳原子数为1~8的 烷基；可被1个或多个碳原子数为1~8的烷基、碳原子数为1~8的烷氧基或卤原子取代 的芳基；或者可被1个或多个碳原子数为1~8的烷基、碳原子数为1~8的烷氧基或卤 原子取代的杂芳基。&优选为OR。R :为0R或SR时，R优选为可被1个或多个碳原子数为 1~8的烷氧基、卤原子或羟基取代的碳原子数为1~8的烷基、或者可被1个或多个碳原 子数为1~8的烷基、碳原子数为1~8的烷氧基或卤原子取代的芳基。R更优选为可被1 个或多个碳原子数为1~8的烷氧基或羟基取代的碳原子数为1~8的烷基。R特别优选 为异丙基、异丁基、新戊基。在&为可以形成环的NRR'中，"NRR'形成环"是指R和R'与 它们所结合的氮原子一起形成含氮饱和环。当&为可以形成环的NRR'时，优选R和R'独 立表示可被羟基取代的碳原子数为1~8的烷基，更优选R和R'独立表示甲基、乙基、异丙 基，或者R和R'与它们所结合的氮原子一起形成吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-1-基的 情形。
[0039] 上述式⑴中，R2表示氢原子或碳原子数为1~8的烷基。"碳原子数为1~8的 烷基"的具体例子如上述定义所述。R2优选为氢原子或碳原子数为1~3的烷基，具体而 言，可以列举：甲基、乙基、正丙基、异丙基。R 2更优选为氢原子和甲基。R2特别优选为甲基。
[0040] 上述式（I)中，Xi、&和乂3独立表示〇?3或氮原子，或者乂 1为〇?3或氮原子、且x2 和x3-起形成苯环。R3表示氢原子或碳原子数为1~8的烷基。当乂 1为0?3或氮原子、且 &和X 3-起形成苯环时，可以用以下的结构式来表示。
[0041][化学式5]
优选XpXjPX3独立表示CR3或氮原子。更优选Xi为氮原子、X2为CR3或氮原子、X3为CR3的组合。在所有组合中，1?3均优选为氢原子。当Xi为氮原子、X2SCH或氮原子、乂3为 CH时，可以用以下的结构式来表示。
[0042][化学式6]
上述式⑴中，即使在札为0R、可形成环的NRR'、或SR的任一种情况下，优选的R、R'、R2、XjPX3的组合也均为上述优选的各基团彼此之间的组合，这里，1? 3表示氢原子或碳 原子数为1~8的烷基。在所涉及的优选的R、R'、R2、&和X 3的组合中，更优选R 3为氢 原子。
[0043] 更优选的R、R'、R2、Xp乂2和X3的组合是更优选的基团的组合，这里，1?3表示氢原 子或碳原子数为1~8的烷基。在所涉及的更优选的R、R'、R2、&和X3的组合中，更优 选R3为氢原子。
[0044] 进一步优选的R、R'、R2、Xp&和X3的组合是R为异丙基、异丁基或新戊基、1?2为 甲基、Xi为氮原子、乂2为〇?3或氮原子、而乂3为CR3的组合，这里，R3为氢原子。
[0045] 在上述的R、R'、馬、^2和X 3的优选组合、更优选的组合、以及进一步优选的组合 中，均优选札为0R。
[0046]作为本发明的式（I)中的札、1?、1?'、1?2、乂1、乂 2和父3的优选组合的具体例子，可以列 举下述的组合1)~9)。
[0047] 1)&为(《;R是可被1个或多个碳原子数为1~8的烷氧基、卤原子或羟基取代的 碳原子数为1~8的烷基、或者可被1个或多个碳原子数为1~8的烷基、碳原子数为1~ 8的烷氧基或卤原子取代的芳基；馬是氢原子或碳原子数为1~3的烷基；X i为氮原子；X 2 为CR3或氮原子；X 3为CR 3;R 3为氢原子； 2) 札为OR ;R是可被1个或多个碳原子数为1~8的烷氧基或羟基取代的碳原子数为 1~8的烷基；R2是氢原子或碳原子数为1~3的烷基；X i为氮原子；X 2为CR 3或氮原子；X 3 为CR3;R3为氢原子； 3) 札为(? ;R为异丙基、异丁基、新戊基；R2为氢原子和甲基；Xi为氮原子；乂2为0?3或 氮原子;X3为CR3;R3为氢原子； 4) 札为SR;R是可被1个或多个碳原子数为1~8的烷氧基、卤原子或羟基取代的碳 原子数为1~8的烷基、或者可被1个或多个碳原子数为1~8的烷基、碳原子数为1~8 的烷氧基或卤原子取代的芳基；馬是氢原子或碳原子数为1~3的烷基；Xi为氮原子；乂2为 CR3或氮原子；X3为CR3;R3为氢原子； 5) 札为SR;R是可被1个或多个碳原子数为1~8的烷氧基或羟基取代的碳原子数为 1~8的烷基；R2是氢原子或碳原子数为1~3的烷基；Xi为氮原子；X2为CR3或氮原子；X3 为CR3;R3为氢原子； 6) RiSSRA为异丙基、异丁基、新戊基；R2为氢原子和甲基；Xi为氮原子；乂2为0?3或 氮原子;X3为CR3;R3为氢原子； 7) 札是可形成环的NRR' ；R和R'独立表示可被1个或多个碳原子数为1~8的烷氧 基或羟基取代的碳原子数为1~8的烷基；馬是氢原子或碳原子数为1~3的烷基；X:为 氮原子;X2为CR3或氮原子；X3为CR3;R3为氢原子； 8) 札是可形成环的NRR' ;R和R'独立表示甲基、乙基或异丙基，或者R和R'与它们所 结合的氮原子一起形成吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-1-基；馬是氢原子或碳原子数为 1~3的烷基$为氮原子;X2为CR3或氮原子;X3为CR3;R3为氢原子； 9) 札是可形成环的NRR' ;R和R'独立表示甲基、乙基或异丙基，或者R和R'与它们所 结合的氮原子一起形成吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-1-基；R2为氢原子和甲基；乂:为 氮原子;X2为CR3或氮原子；X3为CR3;R3为氢原子。
[0048] 本发明的化合物是显示出优异的黄嘌呤氧化酶抑制活性的化合物。另外，本发明 的化合物具有优异的尿酸降低作用。而且，本发明的化合物具有长期且持续的尿酸降低作 用。
[0049] 作为优选的化合物的具体例子，可以列举以下的化合物。
[0050][化学式7]
[化学式8]
[化学式9]
[化学式10]
[化学式11]
[化学式12]
[化学式13]
[化学式14]
其中，更优选的化合物为化合物编号1、2、3、4、5、6、9、10、11、12、13、14、16、17、18、19、 20、 21、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、 47、 48、49、50、51、52 和 53,进一步优选为化合物编号 1、9、11、12、13、14、16、17、18、19、20、 21、 24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、 48、 49、50、51、52和53,特别优选为化合物编号17、24、25和26。
[0051] 在可以用作本发明的上述式（I)所示化合物的制备中间体的、上述式（II)所表示 的化合