制备包含凝胶网络的口腔组合物的方法

专利名称：制备包含凝胶网络的口腔组合物的方法
技术领域：
本发明涉及包含凝胶网络的口腔组合物以及形成所述凝胶网络的方法。
背景技术：
口腔护理组合物，尤其是牙粉的流变性，对于配制是非常大的挑战。所述组合物必 须不能过于粘稠以便其能够易于从管中分配出来，但又必须足够粘稠以便能够保持立于牙 刷上而不会陷入到刷毛中。所述口腔组合物的粘度必须随时间保持稳定而不会持续稠化， 以使所述口腔组合物在储存寿命期间保持易分配性。在从容器中分配出来后，口腔组合物 不应粘稠或胶粘而致使消费者难以使用。在口腔中时，所述口腔组合物还必须易于分散并 且产生泡沫。还期望口腔组合物不会附粘在水池上或留有难以移除的干硬残留物。除了在 粘度和剪切致稀之间取得平衡以配制成可接受的流变性以外，口腔组合物还必须是稳定的 并且保持活性成分如氟化物有效。除了上述对消费者期望的口腔组合物的要求以外，还期望口腔组合物比较易于加 工。口腔组合物必须具有如上所述的适宜流变性和架藏稳定性，而且必须足够粘稠以便能 够快速地将口腔组合物填充到容器中。还期望所述加工不需要特殊的设备并且加工时间不 长。还期望加工是经济的。通常用聚合物增稠剂使口腔组合物增稠。聚合物增稠剂可能需 要水合步骤，所述水合步骤可能会限制加工的灵活性并且造成透气性问题。还期望口腔组 合物的增稠体系是低成本的并且包含通常可获得的成分。基于前文所述，持续需要经改善的口腔组合物增稠或结构化体系。还需要制备口 腔组合物的经济并且便利的方法。没有任何现有技术提供本发明的所有优点和有益效果。发明概述本发明涉及包含凝胶网络的口腔组合物以及制备所述口腔组合物的方法。以两步 方法制备包含凝胶网络的口腔组合物。所述方法的第一步是形成脂族两亲物分散体，该分 散体包含一种或多种脂族两亲物、溶剂和分散表面活性剂。将所述脂族两亲物加热至足以 使所述脂族两亲物熔融并且随后乳化的温度。在形成脂族两亲物分散体后，其可快速冷却 并且使其冷却至室温。可任选将抑制物质加入到所述脂族两亲物分散体中以有助于限制脂 族两亲物的溶胀。第二步骤是形成口腔组合物。将脂族两亲物分散体加入到口腔组合物其 余物质中并且加入到溶胀表面活性剂中。加入溶胀表面活性剂后，形成了凝胶网络。口腔 组合物的其余物质可在溶胀表面活性剂加入之前、同时或之后加入。期望最后加入溶胀表 面活性剂以致所述过程最后才形成凝胶网络。此方法能够形成凝胶网络而无需加热溶胀表 面活性剂或口腔载体材料。对于本领域的技术人员来说，通过阅读本说明书的公开内容，本发明的这些和其 它特征、方面和优点将变得显而易见。发明详述虽然在说明书之后提供了特别指出和清楚地要求保护本发明的权利要求书，但是 据信通过下面的描述可以更好地理解本发明。除非另外指明，所有百分比、份数和比率均是按本发明组合物的总重量计的。除非另外指明，有关所列成分的所有重量均基于活性物质的含量，因此它们不包括在可商购获 得的材料中可能包含的溶剂或副产物。本文术语“重量百分比”可用符号“重量％”表示。除非另外指明，如本文所用，所有分子量均为以克/摩尔表示的重均分子量。本文中“包括”是指可加入不影响最终结果的其它步骤和成分。该术语包括术语 “由...组成”和“基本上由...组成”。本发明的组合物和方法/工艺可包含、由其组成和 基本上由本文描述的必要元素和限制项以及本文描述的任一附加的或任选的成分、组分、 步骤或限制项组成。本文中，“有效量”是指化合物或组合物的量足以显著促成积极的有益效果，优选 口腔健康有益效果，但又足够低以避免严重的副作用，即在技术人员的合理判断范围内提 供合理的效险比。“口腔组合物”是指这样的一种产品，其在一般使用过程中不是为了特定治疗剂的 全身给药目的而被有意吞咽，而是为了口腔活性目的在口腔中保留足够长的时间以实质性 接触所有的牙齿表面和/或口腔组织。本发明的口腔组合物可为多种形式，包括牙膏、牙 粉、牙胶、液态凝胶、龈下凝胶、泡沫、摩丝、霜膏或假牙产品。所述口腔组合物还可经由凝胶 网络漱洗增稠。该口腔组合物还可掺入到条或薄膜上以直接施用或粘附到口腔表面上。除非另外指明，如本文所用，术语“牙粉”是指用于清洁口腔表面的糊剂、凝胶、霜 膏、粉末或液体制剂。牙粉组合物可以是单相组合物，或者可以是两种或多种单独牙粉组合 物的组合。牙粉组合物可以呈任何所需形式，如深条纹的、浅条纹的、多层的、糊剂周围有凝 胶的，或它们的任意组合。在包含两种或多种单独的牙粉组合物的洁齿剂中，每种牙粉组合 物可装入物理上独立的分配器室，并且并排分配。如本文所用，术语“分配器”是指任何适于分配口腔组合物的任何泵、管、包装或容
ο如本文所用，术语“牙齿”是指自然牙齿以及人造牙齿或假牙。如本文所用，术语“聚合物”将包括由一种类型的单体聚合反应制成的物质，或者 由两种(即共聚物)或更多类型的单体制成的物质。如本文所用，术语“水溶性”是指在本组合物中所述物质是溶于水的。一般来讲， 所述物质在25 °C下应可按溶剂水的重量计以0. 1 %，优选1 %，更优选5 %，并且更优选15 % 或更大的浓度溶解。 如本文所用，术语“表面活性剂”是指不同于脂族两亲物的表面活性剂。各种类型 的适宜表面活性剂列于下文中。存在脂族两亲物分散表面活性剂和溶胀表面活性剂。在所 述凝胶网络中，存在至少一种脂族两亲物分散表面活性剂和至少一种溶胀表面活性剂。所 述口腔组合物中可存在其它表面活性剂。 以两步方法形成本发明的口腔组合物。第一步是制备脂族两亲物分散体。所述分 散体包含一种或多种脂族两亲物、溶剂和脂族两亲物分散表面活性剂。加热所述脂族两亲 物以能够形成所述分散体。形成后，优选使所述分散体冷却，然后与其它材料混合。在将溶 胀表面活性剂加入到脂族两亲物分散体中后，形成凝胶网络。通常在溶胀表面活性剂加入 之前、同时或之后，加入口腔载体材料。期望在大部分口腔载体材料之后加入溶胀表面活性 剂，使得口腔组合物粘度不增大，直至制备过程的末期。所得口腔组合物包含分散的凝胶网 络相和口腔载体相。对于肉眼而言，分散的凝胶网络相和口腔载体相是不可辨别的。所述相不能彼此间混合。每种基本组分以及优选或任选组分更详细地描述于下文中。A.脂族两亲物分散体和凝胶网络本发明的所得口腔组合物包含分散的凝胶网络相，所述相包含脂族两亲物。如本 文所用，术语“凝胶网络”是指层状或囊状固体结晶相包含至少一种如下所述的脂族两亲 物，至少一种如下所述的溶胀表面活性剂，和如下所述的溶剂。所述层状或囊状相包含由第 一层和第二层交替构成的双层，所述第一层包含脂族两亲物和溶胀表面活性剂，所述第二 层包含溶剂。为形成层状结晶相，必须将脂族两亲物和溶胀表面活性剂分散于溶剂中。如 本文所用，术语“固体结晶”是指层状或囊状相的结构，其在比包含一种或多种脂族两亲物 的凝胶网络中的层的链熔融温度低的温度下形成。链熔融温度可由差示扫描量热法测得， 其方法描述于下文实施例中。口腔组合物中的凝胶网络可用于将口腔组合物结构化。由凝胶网络提供的结构 化，通过增稠所述口腔组合物来提供所期望的流变性或粘度。可在不需要聚合增稠剂的情 况下完成结构化，然而除了凝胶网络以外，还可使用聚合物增稠剂或其它试剂来使口腔组 合物结构化。一般来讲，凝胶网络进一步描述于G.M. Eccleston的“Functionsof Mixed Emulsifiers and Emulsifying Waxes in DermatologicalLotions and Creams，，( "Colloids and Surfaces A :Physiochem. andEng. Aspects，，123-124 (1997 年)第 169-182 页；禾口 G.M Eccleston 的"The Microstructure of Semisolid Creams” ( “Pharmacylnternational，，第 7 卷，第 63-70 页(1986 年))中。根据本发明的此实施方案，以两步方法制备本发明的凝胶网络。第一步是形成脂 族两亲物分散体。所述脂族两亲物分散体包含脂族两亲物、分散表面活性剂和溶剂。期望 控制(降低)所述分散体中脂族两亲物的溶胀以有助于保持分散体的低粘度。脂族两亲物 分散体的粘度应低于200BKU。由屈服值测得，所述脂族两亲物分散体优选易于剪切致稀。 如果能够获得能够泵送的屈服值，则所述分散体可具有较高的粘度。不受理论的束缚，据信 通过颗粒与颗粒的交互作用和内相填充作用使脂族两亲物分散体被结构化。将脂族两亲物 加热至约50°C至约90°C范围内的温度。将分散表面活性剂和溶剂加入到熔融的脂族两亲 物中以形成脂族两亲物分散体。该分散体可通过例如使所述混合物通过换热器，冷却至约 20°C至约35°C范围内的温度。使所述分散体冷却的其它方法包括冷却夹套、搅拌、或期间使 所述分散体缓慢降至室温的附加时间。作为另外一种选择，可将较低温度下的附加材料加 入到所述分散体中，这将有助于冷却所述分散体。将脂族两亲物分散体冷却不是必需的，但 是这对于加工是有利的。在制备脂族两亲物分散体时，还可能实施研磨步骤。如果需要，可 同时实施冷却和研磨。脂族两亲物和脂族两亲物分散表面活性剂以及溶剂形成脂族两亲物分散体，同时 具有有限的溶胀。然后将脂族两亲物分散体加入到其余口腔组合物材料以及溶胀表面活性 剂中，这能够使脂族两亲物和溶胀表面活性剂形成稳定的凝胶网络。当凝胶网络形成时，期 望使脂肪醇在此步骤中最大程度地溶胀。可在加工期间的任何时间加入口腔组合物材料。制备分散体的可供选择的方法或其它方式包括将脂族两亲物、脂族两亲物分散表 面活性剂和/或溶剂超声波降解和/或研磨，同时加热这些组分以降低熔融脂族两亲物相 的粒度。这致使脂族两亲物分散体的表面积增加。而且，期望将形成的脂族两亲物分散体
5与溶胀表面活性剂超声波降解和/或研磨以溶胀所述脂族两亲物以有助于形成凝胶网络。在最终口腔组合物中形成平衡的层状分散体(“ELD”)。ELD是由与口腔载体和其 它任选组分大体上平衡的凝胶网络组分形成的层状或囊状分散相。可通过本领域技术人员已知的方法，如X射线分析、光学显微镜法、电子显微镜 法、和差示扫描量热法，证实口腔组合物中存在ELD形式的凝胶网络。X射线分析和差示扫 描量热方法描述于下文实施例中。在本发明的一个实施方案中，凝胶网络组分中脂族两亲物与溶胀表面活性剂的重 量比大于约1 5，优选约1 3至约100 1，更优选大于约1 1至约20 1，并且甚至 更优选大于约2 1至约10 1。1.脂族两亲物本发明的凝胶网络组分包含至少一种脂族两亲物。如本文所用，“脂族两亲物”是 指具有如下定义的R1疏水性尾基和亲水性头基的化合物，所述疏水性尾基使所述化合物不 溶(不混溶)于水，其中所述化合物在口腔组合物PH下还具有中性净电荷。如本文所用， 术语“水溶性”是指所述物质可溶解于本发明组合物内的水中。一般来讲，所述物质在25°C 下可按溶剂水的重量计以0. 1%，优选1%，更优选5%，更优选15%的浓度溶解。本发明的脂族两亲物可以亲水_亲脂平衡(“HLB”)为6或更低的化合物来表征。 如本文所用，HLB是如Griffin在J. Soc. Cosm. Chem.第5卷第249页(1954年)中所述的 标准HLB。如果使用脂族两亲物的混合物，则期望所述混合物具有约1至约6，并且优选约 1至约3的HLB。因此，如果与另一种具有较低HLB的脂族两亲物混合，则可使用HLB高于 6的脂族两亲物。在形成脂族两亲物分散体时，低HLB是期望的，使得不与分散表面活性剂 形成层状相。较低的HLB是指脂族两亲物将不溶于溶剂中并且脂族两亲物的溶胀性降低。本发明的口腔组合物包含含量按最终口腔组合物的重量计为约0.05%至约 30 %，优选约0. 至约20%，并且更优选约0.5%至约10%的脂族两亲物。在某些实例 中，脂族两亲物在最终口腔组合物中的含量为约2 %至约8 %，并且更优选约4 %至约6 %。 根据脂族两亲物在最终口腔组合物中的含量，可接着确定将多少脂族两亲物加入到脂族两 亲物分散体中，以及将多少脂族两亲物分散体加入到最终口腔组合物中。通常，脂族两亲物 在脂族两亲物分散体中的含量为约5%至约80%，并且优选约15%至约60%。在某些实例 中，脂族两亲物在脂族两亲物分散体中的含量为约30%至约55%。将根据凝胶网络的形成 以及口腔制剂的组成来选择脂族两亲物的含量。例如，包含较少量水的口腔组合物可能需 要约的脂族两亲物，而具有较大量水的口腔组合物可能需要6%或更多的脂族两亲物。根据本发明，适宜的脂族两亲物，或适宜的两种或更多种脂族两亲物的混合物优 选具有至少约40°C的熔点。在一些实施方案中，所述熔点优选为至少约50°C，或大于约 55°C，或大于约60°C。如本文所用，熔点可通过如U. S. Pharmacopeia，USP-NF General Chapter<741> "Meltingrange or temperature”(熔融范围或温度)中所述的标准熔点 方法测得。通过将两种或更多种物质在高于各自熔点的温度下混合，然后使所述混合物冷 却，来测定两种或更多种物质的混合物的熔点。如果所得复合物在低于约45°C下为均勻的 固体，则所述混合物具有适用于本发明的熔点。其中混合物包含至少一种单体熔点小于约 45°C的脂族两亲物的两种或更多种脂族两亲物的混合物仍适用于本发明中，前提条件是所 述混合物的复合熔点为至少约45°C。
根据本发明，适宜的脂族两亲物具有礼疏水性尾基。如本文所用，R1为具有 C12-C7tl链长的烷基、烯基(包含最多3个双键)、烷基芳基、或支链烷基。适用于本发明脂 族两亲物的烷基、烯基或支链烷基的非限制性实例包括月桂基、十三烷基、十四烷基、十五 烷基、鲸蜡基、十七烷基、硬脂基、花生基、二十二烷基、十一碳烯基、十六碳烯基、油烯基、 棕榈油基(palmoleyl)、亚油基、亚麻基、二十碳四烯基(arahchidonyl)、反油基、十八碳 三烯基(elaeostearyl)、二十二碳烯基、异月桂基、异十三烷基、异肉豆蔻基、异十五烷基、 岩芹基(petroselinyl)、异十六烷基、异十七烷基、异硬脂基、异二十烷基、异二十二烷基 (behnyl)、二十碳二烯基、二十二碳二烯基、以及它们的技术等级混合物。如本文所用，R1还可以是醇的碱性缩合制备的支链烷基，以获得更高分子量的支 链异醇。这些支链异醇在本领域中被称为吉布特醇。R1可以是植物源烷基、烯基或支链碳链，如麦芽精、向日葵、葡萄籽、芝麻、玉米、 杏、蓖麻、鳄梨、橄榄、大豆、甜扁桃、棕榈、油菜籽、棉籽、榛实、澳大利亚坚果、字卡力特树 (karite)、霍霍巴树、苜蓿、罂粟、南瓜籽、芝麻、黄瓜、黑醋栗、月见草、小米、大麦、昆诺阿 藜、裸麦、红花、石栗、西番莲或麝香玫瑰油、以及牛油果油。本发明适宜的脂族两亲物还具有亲水性头基，其使得所述化合物不可水溶于例如 HLB为6或更低的化合物中。具有此亲水性头基的化合物类别的非限制性实例包括脂肪醇、 烷氧基化脂肪醇、脂肪酚、烷氧基化脂肪酚、脂肪族酰胺、烷氧基化脂肪族酰胺、脂肪胺、脂 肪族烷基酰胺基烷基胺、脂肪族烷氧基化胺、脂肪族氨基甲酸酯、脂肪族胺氧化物、脂肪酸、 烷氧基化脂肪酸、脂肪族二酯、脂肪族脱水山梨糖醇酯、脂肪族糖酯、甲基葡糖苷酯、脂肪族 乙二醇酯、甘油一酯、甘油二酯和甘油三酯、聚甘油脂肪族酯、烷基甘油基醚、丙二醇脂肪酸 酯、胆固醇、神经酰胺、脂肪族硅酮蜡、脂肪族葡萄糖酰胺、和磷脂。为形成本发明的凝胶网络组分，可选择单独的脂族两亲物化合物，或两种或更多 种不同脂族两亲物化合物的组合。下面提供了适用于本发明的一种或多种脂族两亲物可选 择的化合物类别的非限制性实例。a.脂肪醇/烷氧基化的脂肪醇醚本发明的脂族两亲物可选自符合下式结构的脂肪醇化合物或烷氧基化脂肪醇醚 化合物R1- (OR2) k-0H其中R1如上所述；R2为C1-C5碳链，其可以是支链或被羟基取代的；并且k为在约 0至约5范围内的数。可用于本文的脂肪醇是具有约12至约60个碳原子，优选约16至约60个碳原子 的那些。这些脂肪醇可为直链或支链醇，并且可以是饱和或不饱和的。适宜脂肪醇的非限 制性实例包括鲸蜡醇、硬脂醇、花生醇、二十二醇、二十烷醇、C20-40醇、C30-50醇、C40-60 醇、以及它们的混合物。适宜的烷氧基化脂肪醇醚包括1至5摩尔环氧乙烷与具有约12至约60个碳原子 的直链脂肪醇的加成产物，其为可通过已知的工业乙氧基化工艺获得的所有加合物。还适 宜的是烷基酚的聚环氧乙烷缩合物，例如具有含约12至约60个碳原子的直链或支链构型 烷基的烷基酚与环氧乙烷的缩合产物，其中环氧乙烷以等于约1至约5摩尔环氧乙烷每摩 尔烷基酚的量存在。其它适宜的烷氧基化脂肪醇醚包括由环氧乙烷与得自环氧丙烷与乙二
7胺产物反应的产物的缩合反应衍生的那些。适宜的烷氧基化脂肪醇醚的非限制性实例包括硬脂基聚氧乙烯醚_2、山嵛醇聚 醚-2、山嵛醇聚醚-5、山嵛醇聚醚-10、C20-40链烷醇聚醚-3、C20-40链烷醇聚醚-10、 C30-50链烷醇聚醚-3、和C30-50链烷醇聚醚-10。在一个实施方案中，优选脂肪醇如鲸蜡醇和硬脂醇的组合。鲸蜡醇与硬脂醇的比 率可为约4 1至约1 4，优选约2 1至约1 2，并且在一些实施方案中为1 1。b.其它脂族两亲物本发明的脂族两亲物可选自二脂肪基醚、脂肪酰胺(包括脂肪族链烷醇酰胺和脂 肪族烷氧基化酰胺)、脂肪族氨基甲酸酯、脂肪族烷基酰氨基烷基胺、脂肪胺(包括脂肪族 链烷醇胺和脂肪族烷氧基化胺)、脂肪族胺化物、脂肪酸或烷氧基化脂肪酸、脂肪族酯、脂肪 族磷化合物、脂肪族脱水山梨糖醇衍生物、蔗糖聚酯、烷基亚砜、以及它们的组合。2.脂族两亲物分散表面活件剂根据所用的脂族两亲物，选择脂族两亲物分散表面活性剂。所述分散表面活性剂 必须是水溶性的或可溶于所选溶剂中的。加入分散表面活性剂以乳化或分散脂族两亲物 但不引发层状相的形成。分散表面活性剂通过使颗粒物理分离能有效地降低表面张力和/ 或能够使所述分散体立体稳定。适宜的分散表面活性剂应具有至少约500道尔顿的分子 量。所述分子量不应超过130千道尔顿，否则脂族两亲物分散体的粘度将过高。适宜的分 散表面活性剂包括许多非烷氧基化水溶性聚合物，如烷基化聚乙烯吡咯烷酮，如以商品名 "Ganex P904”由ISP Corp.市售的丁基化聚乙烯吡咯烷酮；聚(甲基乙烯基醚/马来酸) 钠盐的单烷基酯，包括聚(甲基乙烯基马来酸钠盐)的单丁酯，如以商品名“Easy-Sperse” 由ISP Corp.市售的产品中所包括的；异丁烯/乙基马来酰亚胺/羟基乙基共聚物，如以商 品名“Aquafix FX64”由ISP Corp.市售的产品中所包括的；(3_ 二甲基氨丙基)-甲基丙 烯酰胺/3-甲基丙烯酰胺基丙基_月桂基_ 二甲基氯化铵，如以商品名“Styleze W20”由 ISP Corp.市售的产品中所包括的。分散表面活性剂包括疏水改性聚合物。所述疏水改性 聚合物通常通过立体稳定分散体并且物理分散颗粒起作用。适宜的疏水改性聚合物包括鲸 蜡基羟基乙基纤维素如由Hercules市售的Natrosol Plus，和菊粉月桂基氨基甲酸酯如由 Orafti Bio Based Chemicals市售的Inutec SPl。优选的分散表面活性剂应具有优异的安 全数据，以用于口腔组合物中。所述脂族两亲物分散表面活性剂在脂族两亲物分散体中的 含量通常为约0.01%至约15%，优选约0.05%至约5%，并且通常为约0. 1%至约2%。最 终口腔组合物中的分散表面活性剂量通常取决于分散体中脂族两亲物的量，以及最终组合 物中所期望的脂族两亲物量。分散表面活性剂在最终口腔组合物中的含量按最终口腔组合 物的重量计通常为约0. 001 %至约5%，通常为约0. 01 %至约2%，以及约0. 1 %至约1 %。 优选的分散表面活性剂包括鲸蜡基羟基乙基纤维素、菊粉月桂基氨基甲酸酯和丁基化聚乙 烯吡咯烷酮、聚(甲基乙烯基马来酸钠盐)的单丁基酯、以及它们的组合。3.溶剂本发明的脂族两亲物分散体还包含溶剂，如水或其它适宜溶剂。必须控制脂族两 亲物分散体中的溶剂浓度，因为如果存在过高的浓度，则可能发生溶胀和/或层状相的形 成。不期望在脂族两亲物分散体中形成层状相，并且期望限制溶胀程度以保持低粘度。溶剂同样通常存在于最终口腔组合物中。其通常与溶胀表面活性剂一起加入。溶
8胀表面活性剂和附加溶剂可共同有助于溶胀脂族两亲物。这继而致使凝胶网络形成并且稳 定。除了形成凝胶网络以外，所述溶剂还可有助于防止牙粉组合物在接触空气时硬化并且 在口腔中提供湿润感。如本文所用，溶剂是指在本发明凝胶网络形成中可用于替代水或与 水组合的适宜溶剂。适用于本发明脂族两亲物分散体和最终口腔组合物中的溶剂包括水、可食用的多 元醇，如甘油、双甘油、三甘油、山梨醇、木糖醇、丁二醇、赤藓醇、聚乙二醇、丙二醇、以及它 们的组合。山梨醇、甘油、水以及它们的组合是优选的溶剂。根据所选的具体脂族两亲物， 可能需要水。就低含水量制剂而言，水可能不是用于形成脂族两亲物分散体的溶剂，因为水 可能更适用于所述制剂的其它部分中。溶剂在脂族两亲物分散体中的含量按所述脂族两亲 物分散体的重量计通常为约0. 05%至约85%，通常约15%至约80%，并且一般约35%至 约80%。在一些实施方案中，溶剂的含量按所述脂族两亲物分散体的重量计为约40%至约 65%。本发明的口腔组合物包含溶剂作为凝胶网络相的一部分，其量适于在与本发明所 述的脂族两亲物和溶胀表面活性剂混合时形成凝胶网络。在一个优选的实施方案中，本发 明的口腔组合物包含按所述口腔组合物的重量计至少约0. 05%的溶剂作为凝胶网络相的 一部分。所述溶剂在口腔组合物中的含量为约0. 至约99%，约0. 5%至约95%，和约
至约90%。4.抑制物质向脂族两亲物分散体中加入抑制物质可能是期望的。抑制剂的作用是抑制脂族 两亲物在分散体中时以及在与溶胀表面活性剂混合之前溶胀。抑制物质将有助于保持低 粘度并且有助于防止层状相形成。抑制物质包括有助于控制脂族两亲物溶胀的任何物质。 具体的物质包括介电常数为约6至约20，并且通常约6至约13的可溶性和不溶性极性物 质。适宜的物质包括极性油如风味油，和冷却剂、盐、以及它们的组合。任选将抑制物质加 入到脂族两亲物分散体中。抑制物质的加入量按所述最终口腔组合物的重量计为约0%至 约10%，一般约0. 1%至约8%，和约1%至约5%。5.溶胀表面活性剂本发明的凝胶网络组分还包含溶胀表面活性剂。如本文所用，“溶胀表面活性剂” 是指与脂族两亲物分散体混合以形成本发明凝胶网络的一种或多种表面活性剂。溶胀表面 活性剂不旨在存在于预先制备的脂族两亲物分散体中，并且期望脂族两亲物分散体基本上 不含溶胀表面活性剂。所述溶胀表面活性剂通常可水溶于或可混溶于溶剂或口腔载体中。 溶胀表面活性剂可以亲水-亲脂平衡(“HLB”)为6或更高，并且通常为约8至约30的化 合物来表征。如本文所用，HLB是如Griffin在J. Soc. Cosm. Chem.第5卷第249页(1954 年)中所述的标准HLB。所述表面活性剂优选是相当稳定的，并且将在宽pH范围内起泡。本发明的口腔组合物包含溶胀表面活性剂作为凝胶网络相的一部分，其量按所述 口腔组合物的重量计为约0. 01 %至约15 %，优选约0. 1 %至约10 %，并且更优选约0. 3 %至 约5%。在一些实施方案中，使用表面活性剂的稀释水溶液。在一个实施方案中，根据口腔 组合物所期望的起泡度，并且根据表面活性剂造成的刺激度，选择表面活性剂的量。选定表 面活性剂量后，接着选择形成凝胶网络的脂族两亲物的量。例如，在具有高含量溶剂的口腔 组合物中需要更大量的脂族两亲物，而在具有低含量溶剂或水的口腔组合物中可选择少量
9的脂族两亲物。适宜的溶胀表面活性剂包括阴离子、两性离子、两性、阳离子和非离子表面活性 剂。在一个实施方案中，优选阴离子表面活性剂。所述溶胀表面活性剂可以是一种以上类 型的表面活性剂的组合，如阴离子、非离子和两性离子表面活性剂的组合。可用于本文的阴离子表面活性剂包括烷基中含有8至20个碳原子的水溶性烷基 硫酸盐(如烷基硫酸钠)和含有8至20个碳原子的磺化的脂肪酸甘油单酯的水溶性盐。优 选用作本发明溶胀表面活性剂的阴离子表面活性剂包括月桂基硫酸钠、月桂基肌氨酸钠、 椰油基甲基牛磺酸钠、单酸甘油酯硫酸钠、鲸蜡硬脂基硫酸钠(sodium cetaryl sulfate), 椰油基甘氨酸钾、月桂基磷酸钠、月桂基乳酸钠、月桂基磺基乙酸钠、月桂基谷氨酸钠、月桂 基羟乙基磺酸钠、月桂基聚氧乙烯醚羧酸钠、十二烷基苯磺酸钠、以及它们的组合。在一个 实施方案中，月桂基硫酸钠是优选的溶胀表面活性剂。许多合适的阴离子表面活性剂公开 在1976年5月25日授予Agricola等人的美国专利3，959，458中。可用于本文的非离子表面活性剂可被广义定义为烯化氧基团(本身亲水)与有机 疏水化合物(本身可为脂族或烷基芳族)的缩合反应制备的化合物。适宜非离子表面活性 剂的非限制性实例包括聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯(以商品名Tweens出售)、聚乙二醇40氢 化蓖麻油、脂肪醇乙氧基化物、脂族醇的环氧乙烷缩合物、长链叔胺氧化物、长链叔膦氧化 物、月桂基葡糖苷(以商品名Plantaren 1200UP出售)和长链二烷基亚砜。HLB为7或更 高的适宜非离子表面活性剂包括蔗糖月桂酸酯、蔗糖椰油酸酯、蔗糖硬脂酸酯；硬脂基聚氧 乙烯醚20、21或100、以及PEG 20 —硬脂酸脱水山梨醇酯(可以商品名Tween 60商购获 得)。适用作本发明溶胀表面活性剂的两性表面活性剂可被广义定义为脂族仲胺和叔 胺的衍生物，其中脂族基团可以是直链或支链的，并且其中一个脂族取代基包含约8至约 18个碳原子，并且一个脂族取代基包含水溶性阴离子基团如羧酸根、磺酸根、硫酸根、磷酸 根或膦酸根。其它适宜的两性表面活性剂是甜菜碱，如椰油酰胺丙基甜菜碱、月桂基二甲基 甜菜碱(以商品名Macat LB出售)、鲸蜡基二甲基甜菜碱、和椰油酰两性基二乙酸盐。其它 两性表面活性剂和非离子表面活性剂可见于1977年9月27公布的Gieske等人的美国专 利公开4，051，234中。适宜阳离子表面活性剂的实例包括氯化十六烷基吡啶餘、椰油酰胺 丙基磷酸酯PG 二甲基氯化铵(磷脂CDM)、肉豆蔻酰胺丙基磷酸酯PG 二甲基氯化铵(磷脂 PTM)、硬脂酰氨基丙基磷酸酯PG 二甲基氯化铵(磷脂SV)、司吡氯铵(CatemolWPC)、以及其 它适宜的阳离子物质。一种以上的上文指定类型的表面活性剂可用于本发明的溶胀表面活性剂中。还可将另一种溶胀表面活性剂或任何类型的表面活性剂加入到口腔组合物的口 腔载体相中。该表面活性剂可能不是凝胶网络的一部分，因为它不参与形成凝胶网络结构。 口腔载体相中的表面活性剂可提供增强的起泡或不同的起泡特征。加入到口腔载体相中的 表面活性剂还可有助于调节粘度，并且改变呈现出的风味。B. 口腔载体材料本发明的口腔组合物包含口腔载体材料。所述组合物包含按所述组合物的重量计 含量为约5%至约99%，优选约10%至约90%的口腔载体。包含于此相中的口腔载体被广 义定义为口腔组合物中不用于形成凝胶网络的任何材料。口腔载体相可被称为体相或溶剂
10相。广义定义口腔载体以包括多种材料，如为固体的研磨剂或其它不溶性材料(根据某些 分析，其可被描述为不存在于具体的相中)。口腔载体包括美容或治疗性活性物质和非活性 物质。适于配制口腔组合物的口腔载体是熟知的。它们的选择将取决于次要考虑因素， 如口味、成本、稳定性、所期望的有益效果等。1.美容或治疗件活件物质所述牙粉组合物还可包含合适的美容和/或治疗活性物质。此类活性物质包括一 般被认为是可安全用于口腔并且对口腔总体外观和/或健康提供变化的任何物质，所述物 质包括但不限于抗牙结石剂、氟离子源、亚锡离子源、美白剂、抗微生物剂、抗牙斑剂、抗炎 剂、营养物质、抗氧化剂、抗病毒剂、止痛剂和麻醉剂、H-2拮抗剂、以及它们的混合物。当存 在时，美容和/或治疗活性物质在口腔组合物中的含量按所述口腔组合物的重量计在一个 实施方案中为约0. 001%至约90%，在另一个实施方案中为约0.01%至约50%，并且在另 一个实施方案中为约0. 至约30%。以下是可用于本发明中的活性物质的非限制性列表。a)氟离子本发明包含安全有效量的氟化物化合物(如水溶性的)。氟离子以在25°C下足以 在组合物中提供氟离子浓度的量存在，和/或在一个实施方案中可以按重量计约0. 0025% 至约5. 0%，在另一个实施方案中按重量计约0. 005%至约2. 0%的含量使用以提供防龋齿 效果。多种产生氟离子的物质可用作本发明组合物中可溶性氟化物的来源。合适的产生氟 离子物质的实例公开于美国专利3，535，421和3，678，154中。代表性的氟离子来源包括 氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、氟化胺、单氟磷酸钠、以及许多其它来源。在一个实施方案中，所 述牙粉组合物包含氟化亚锡或氟化钠、以及它们的混合物。b)抗牙结石剂本发明的牙粉组合物还可包含抗牙结石剂。在一个实施方案中，所述抗牙结石 剂的含量按所述牙粉组合物的重量计为约0. 05%至约50%，在另一个实施方案中为约 0.05%至约25%，并且在另一个实施方案中为约0. 至约15%。所述抗牙结石剂可选自 由下列组成的组多磷酸酯(包括焦磷酸酯)及其盐；聚氨基丙磺酸(AMPS)及其盐；聚烯烃 磺酸酯及其盐；聚乙烯基磷酸酯及其盐；聚烯烃磷酸酯及其盐；二膦酸酯及其盐；膦酰基链 烷基羧酸及其盐；聚膦酸酯及其盐；聚乙烯基膦酸酯及其盐；聚烯烃膦酸酯及其盐；多肽； 以及它们的混合物。在一个实施方案中，盐是碱金属盐。多磷酸盐通常采用它们全部或部 分被中和的水溶性的碱金属盐如钾盐、钠盐、铵盐、以及它们的混合物。无机多磷酸盐包括 碱金属(例如，钠)三多磷酸盐、四多磷酸盐、二烷基金属(例如，二钠)二元酸、三烷基金 属(例如，三钠)一元酸、磷酸氢钾、磷酸氢钠和碱金属(例如，钠)的六偏磷酸盐、以及它们 的混合物。比四聚磷酸盐大的多磷酸盐通常作为无定形的玻璃状物质存在。在一个实施方 案中，多磷酸盐是FMC公司制造的那些，它们商业上被称为寿达缶斯(Sodaphos) (η 6)，海 克缶斯(Hexaphos) (η 13)，和格拉斯H(GlassH) (η 21，六偏磷酸钠)、以及它们的混合 物。用于本发明的焦磷酸盐包括碱金属焦磷酸盐、焦磷酸二、三和一钾或钠、二碱金属焦磷 酸盐、四碱金属焦磷酸盐、以及它们的混合物。在一个实施方案中，焦磷酸盐选自焦磷酸三 钠、焦磷酸二氢二钠(Na2H2P2O7)、焦磷酸二钾、焦磷酸四钠(Na4P2O7)、焦磷酸四钾(K4P2O7)、以及它们的混合物。聚烯烃磺酸酯包括其中烯烃基团包含2个或多个碳原子的那些，以及 它们的盐。聚烯烃膦酸酯包括其中烯烃基团包含2个多个碳原子的那些。聚乙烯膦酸酯包 括聚乙烯膦酸。二膦酸酯及其盐包括偶氮环烷-2，2- 二膦酸及其盐、偶氮环烷-2，2- 二膦 酸及其盐的离子、氮杂环己烷_2，2- 二膦酸、氮杂环戊烷_2，2- 二膦酸、N-甲基-氮杂环戊 烷-2，3- 二膦酸、EHDP (乙烷-1-羟基-1，1，- 二膦酸)、AHP (氮杂环庚烷_2，2- 二膦酸)、 乙烷-ι-氨基-1，I"二膦酸盐、二氯甲烷_二膦酸盐等等。膦酰基烷基羧酸或它们的碱金 属盐包括PPTA (膦酰基丙烷三羧酸)、PBTA (膦酰基丁烷-1，2，4-三羧酸)，分别为酸或碱 金属盐。聚烯烃磷酸酯包括其中烯烃基团包含2个或多个碳原子的那些。多肽包括聚天冬 氨酸和聚谷氨酸C)亚锡离子本发明的牙粉组合物可包含亚锡离子源。可从氟化亚锡和/或其它的亚锡盐中提 供亚锡离子。已发现，氟化亚锡有助于减轻齿龈炎、牙斑、敏感性，并且有助于改善的呼吸有 益效果。牙粉组合物中提供的亚锡离子将为使用所述牙粉组合物的受试者提供功效。虽 然功效能够包括不同于减轻齿龈炎的有益效果，但是其被定义为就地牙斑代谢的明显减少 量。提供这种功效的制剂通常包含由氟化亚锡和/或其它亚锡盐提供的亚锡含量，其范围 在总牙粉组合物内为约3，OOOppm至约15，OOOppm亚锡离子。亚锡离子的含量为约4，OOOppm 至约12，OOOppm，在一个实施方案中为约5，OOOppm至约10，OOOppm0其它的亚锡盐包括有 机亚锡羧酸盐，例如乙酸亚锡、葡萄糖酸亚锡、草酸亚锡、丙二酸亚锡、柠檬酸亚锡、乙二醇 亚锡、甲酸亚锡、硫酸亚锡、乳酸亚锡、酒石酸亚锡等等。其它的亚锡离子源包括卤化亚锡， 例如氯化亚锡、溴化亚锡、碘化亚锡和氯化亚锡二氢化物。在一个实施方案中，亚锡离子源 是氟化亚锡，在另一个实施方案中是氯化亚锡二氢化物。组合亚锡盐的含量按所述牙粉组 合物的重量计可为约0.001%至约11%。亚锡盐的含量按所述牙粉组合物的重量计在一个 实施方案中可为约0.01%至约7%，在另一个实施方案中为约0. 至约5%，在另一个实 施方案中为约1.5%至约3%。d)美白剂本发明的牙粉组合物中可包含增白剂作为活性物质。适用于增白的活性物质选自 由下列物质组成的组碱金属和碱土金属过氧化物、金属亚氯酸盐、包括一水合物和四水合 物的过硼酸盐、过磷酸盐、过碳酸盐、过氧酸和过硫酸盐，如过硫酸铵、钾、钠和锂、以及它们 的组合。适宜的过氧化物化合物包括过氧化氢、过氧化脲、过氧化钙、过氧化脲、过氧化镁、 过氧化锌、过氧化锶、以及它们的混合物。在一个实施方案中，过氧化物是过氧化脲。合适 的金属亚氯酸盐包括亚氯酸钙、亚氯酸钡、亚氯酸镁、亚氯酸锂、亚氯酸钠和亚氯酸钾。附加 的美白活性物质可为次氯酸盐或二氧化氯。在一个实施方案中，亚氯酸盐是亚氯酸钠。在 另一个实施方案中，过碳酸盐是过碳酸钠。在一个实施方案中，过硫酸盐是过硫酸氢钾。这 些物质的含量分别取决于可得到的氧或氯，以使所述分子能够提供色斑漂白作用。增白剂 的含量按所述牙粉组合物的重量计在一个实施方案中为约0. 01%至约40%，在另一个实 施方案中为约0. 至约20%，在另一个实施方案中为约0.5%至约10%，并且在另一个实 施方案中为约4%至约7%。所述凝胶网络组合物可包含美白剂或过氧化物，或它可包含于 口腔载体相中。凝胶网络可有助于稳定过氧化物。e)抗微生物剂
本发明的牙粉组合物中可包含抗微生物剂。该类型的物质可包括但不限于通常称为三氯生的5-氯-2-(2，4- 二氯苯氧基)-苯酚；8-羟喹啉及其盐；铜II化合物，包括 但不限于氯化铜(II)、硫酸铜(II)、乙酸铜(II)、氟化铜(II)、和氢氧化铜(II)；邻苯二甲 酸及其盐，包括但不限于美国专利4，994，262中所公开的那些，包括邻苯二甲酸镁单钾；氯 己定；阿来西定；合克替啶；血根碱；苯扎氯铵；N-水杨酰苯胺；杜灭芬；氯化十六烷基吡啶 (CPC)；氯化十四烷基吡啶(TPC)；氯化N-十四烷基-4-乙基吡啶(TDEPC)；癸双辛胺啶； 碘；磺酰胺；二双胍；酚；地莫匹醇、辛哌乙醇和其它哌啶子基衍生物；烟酸制剂；锌或亚锡 离子试剂；制霉菌素；柚子提取物；苹果提取物；百里香油；百里酚；抗生素诸如沃格孟汀、 阿莫西林、四环素、强力霉素、米诺环素、甲硝唑、新霉素、卡那霉素、氯化十六烷基吡啶和克 林霉素；上述物质的类似物和盐；水杨酸甲酯；过氧化氢；亚氯酸金属盐；所有上述物质的 混合物。可溶或不溶性锌盐如柠檬酸锌、氧化锌、乳酸锌以及可用作抗微生物剂或抗牙斑剂 或可用于各种其它有益效果其它锌物质。抗微生物组分的含量按所述牙粉组合物的重量计 为约0. 001%至约20%。在另一个实施方案中，抗微生物剂的含量按本发明牙粉组合物的 重量计通常为约0. 至约5%。f)抗牙斑剂本发明的牙粉组合物可包含抗牙斑剂，如亚锡盐、铜盐、锶盐、镁盐或聚二甲基硅 氧烷共聚多元醇。聚二甲基硅氧烷共聚醇选自C12-C20的烷基聚二甲基硅氧烷共聚醇及其 混合物。在一个实施方案中，所述聚二甲基硅氧烷共聚多元醇是以商品名Abil EM90出售 的鲸蜡基聚二甲基硅氧烷共聚多元醇。聚二甲基硅氧烷共聚多元醇的含量按所述牙粉组合 物的重量计在一个实施方案中为约0. 001%至约25%，在另一个实施方案中为约0. 01%至 约5%，在另一个实施方案中为约0. 至约1.5%。g)抗炎剂本发明的牙粉组合物中也可存在抗炎剂。这种试剂可包括但不限于非留族抗炎剂 (NSAID)昔康、水杨酸酯、丙酸、乙酸和芬那酯。所述NSAID包括但不限于酮咯酸、氟比洛芬、 布洛芬、萘普生、吲哚美辛、双氯芬酸、依托度酸、吲哚美辛、舒林酸、托美丁、酮洛芬、非诺洛 芬、吡罗昔康、萘丁美酮、阿斯匹林、二氟尼柳、甲氯芬那酸盐、扑湿痛、羟基保泰松、保泰松 和对乙酰氨基酚。NSAI D诸如酮咯酸的使用受美国专利5，626，838权利要求书的保护。其 中公开了通过向口腔或口咽局部施用有效量的NSAID，预防和/或治疗口腔或口咽中原发 性和复发性鳞状细胞癌的方法。适宜的留族抗炎剂包括皮质类固醇，例如氟轻松和氢化可 的松。h)营养物质营养物质可改善口腔病症并且可被包含在本发明的牙粉组合物中。营养物质包括 矿物质、维生素、口腔营养增补剂、肠内营养增补剂、以及它们的混合物。有用的矿物包括 钙、磷、锌、锰、钾、以及它们的混合物。维生素可与矿物质一起使用或单独使用。适宜的维生 素包括维生素C和D、维生素Bi、核黄素、泛酸钙、烟酸、叶酸、烟酰胺、吡哆素、氰钴维生素、 对氨基苯甲酸、生物类黄酮、以及它们的混合物。口服营养补充剂包括氨基酸、抗脂肪肝剂、 鱼油、以及它们的混合物。氨基酸包括但不限于L-色氨酸、L-赖氨酸、甲硫氨酸、苏氨酸、 左旋肉毒碱或L-肉毒碱、以及它们的混合物。抗脂肪肝剂包括但不限于胆碱、肌醇、甜菜 碱、亚油酸、亚麻酸、以及它们的混合物。鱼油含有大量ω-3(Ν-3)多不饱和脂肪酸、二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸。肠内营养补充剂包括但不限于蛋白质产品、葡萄糖聚合物、玉米 油、红花油、中等链长的甘油三酯。矿物质、维生素、口服营养补充剂和肠内营养补充剂更详 细地描述于DrugFacts and Comparisons, Wolters Kluer Company, St. Louis,Mo. , ◎]_ 997 , 第3至17页和第54至57页中。 )抗氧化剂 通常认为抗氧化剂在牙粉组合物中是有用的。抗氧化剂公开于教科书中，例如 Cadenas 禾口 Packer 的 The Handbook of Antioxidants (抗氧化齐[J手册)，◎]_996 , Marcel Dekker,Inc.版权所有。可用于本发明组合物中的抗氧化剂包括但不限于维生素Ε、抗坏血 酸、尿酸、类胡萝卜素、维生素Α、类黄酮和多酚、草本植物抗氧化剂、褪黑激素、氨基吲哚、硫 辛酸、以及它们的混合物。J) Ih痛药和麻醉剂本发明的牙粉组合物中也可存在止痛剂或脱敏剂。止痛药是这样的活性剂，其在 没有妨碍知觉或改变其它感觉形态的情况下，通过在中枢起作用以增加痛苦阈值而减轻痛 苦。该类型的物质可包括但不限于氯化锶；硝酸钾；氟化钠；硝酸钠；乙酰苯胺；非那西汀； 醋托芬；塞奥芬；螺朵林；阿司匹林；可待因；蒂巴因；左吗啡；氢吗啡酮；羟吗啡酮；苯唑 星；芬太尼；丁丙诺啡；布托啡诺；纳布啡；戊唑辛；天然草药诸如五倍子；细辛；荜澄茄素； 高良姜；黄芩；两面针；和白芷。也可存在麻醉剂或局麻剂，如对乙酰氨基酚、水杨酸钠、水 杨酸三乙醇胺、利多卡因和苯佐卡因。这些止痛的活性物质详细地描述于Kirk-Othmer的 Encyclopediaof Chemical Technology 第四片反第 2 卷，Wiley-IntersciencePublishers, (1992年)第729至737页中。k)H-l 和 H-2 拮抗剂本发明还可任选包含选择性的H-I和H-2拮抗剂，所述拮抗剂包括美国专利 5，294，433中所公开的化合物。1)抗病毒活性物质可用于本组合物中的抗病毒活性物质包括任何已知的常规用于治疗病毒感染 的活性物质。这些抗病毒活性物质公开于Drug Facts andComparisons, Wolters Kluer Company， 1997 ,第402(a)至407 (ζ)页中。具体实例包括1998年5月5日公布的美国专 利5，747，070中所公开的抗病毒活性物质。所述专利公开了亚锡盐在控制病毒方面的用 途。亚锡盐和其它抗病毒活性物质详细描述于Kirk & Othmer的Encyclopedia ofChemical Technology，第 3 版，第 23 卷，Wiley-IntersciencePublisher s (1982，第 42 至 71 页。可 用于本发明中的亚锡盐可包括有机亚锡羧酸盐和无机的亚锡卤化物。当使用氟化亚锡时， 则其通常仅与另一亚锡卤化物或一种或多种亚锡羧酸盐或另一种治疗剂组合使用。m)螯合剂螯合剂能够与存在于细菌细胞壁中的钙配合，并且可通过将钙从有助于使此生物 质保持完好的钙桥中移除来帮助破坏牙斑。适合的螯合剂包括酒石酸及其盐、柠檬酸和碱 金属柠檬酸盐、可溶解的焦磷酸盐、阴离子聚合物聚羧酸酯、以及它们的组合。η)抗腐蚀剂本发明的组合物任选包含抗腐蚀剂，如共同转让的U. S. 6，685，920中所述的那 些。牙齿酸蚀是因化学物质如粗糙的研磨剂和酸的作用造成的表面上牙质的永久性丧失，而不是由细菌作用造成的表面下脱矿质或龋齿。本文描述的抗腐蚀剂对牙齿表面具有亲和力。这些试剂粘附在牙齿表面上，或在牙齿表面上形成不溶性化合物或复合物，从而在牙齿 表面上形成保护性薄膜或覆盖层。在使用包含这些试剂的组合物之后，由于这些保护性覆 盖层，牙齿在长时间内对牙齿酸蚀作用具有明显的抗性和防护性。可用的抗腐蚀剂包括聚 合矿物质表面活性剂，如缩合的磷酸化聚合物；聚膦酸酯；聚羧酸酯和羧基取代的聚合物； 包含磷酸酯或膦酸酯的单体或聚合物与烯键式不饱和单体、氨基酸或与其它聚合物的共聚 物，所述其它聚合物选自蛋白质、多肽、多糖、聚(丙烯酸酯)、聚(丙烯酰胺)、聚(甲基丙 烯酸酯)、聚(乙基丙烯酸酯)、聚(甲基丙烯酸羟烷酯)、聚(乙烯醇)、聚(马来酸酐)、聚 (马来酸酯)、聚(酰胺)、聚(乙烯胺)、聚(乙二醇)、聚(丙二醇)、聚(乙酸乙烯酯)或 聚(乙烯基苄基氯)；以及它们的混合物。还可用作抗腐蚀剂的是选自亚锡、锌和铜的金属 离子，其在牙齿上沉积形成由金属离子与口腔组合物其它成分和/或釉质表面组分的反应 生成的化合物或复合物高度不溶性薄膜或沉淀。ο)附加活件物质适用于本发明的附加活性物质可包括但不限于胰岛素、留体化合物、天然物质、源 自草本植物和其它植物的药物。另外，也可包括本领域中已知的抗齿龈炎剂或齿龈护理剂。 可任选包含赋予牙齿清洁感的组分。这些组分可包括例如碳酸氢钠或Glass-H。同样，认为 在某些治疗形式中，可使用这些上述试剂的组合以便获得最佳效果。因此，例如抗微生物剂 和抗炎剂可组合在一个牙粉组合物中以提供组合的功效。还可使用其它成分，如提供抗过 敏有益效果的材料。可使用的任选试剂包括已知的物质诸如合成阴离子聚合物，包括例如美国专利公 开4，627，977中所述的聚丙烯酸酯以及马来酸酐或马来酸与甲基乙烯基醚的共聚物(例如 Gantrez)，以及例如聚氨基丙磺酸(AMPS)、三水合柠檬酸锌、多磷酸盐(例如三聚磷酸盐； 六偏磷酸盐)、二膦酸盐(例如EHDP ；ΑΗΡ)、多肽(如聚天冬氨酸和聚麸胺酸)、以及它们的 混合物。此外，牙粉组合物可包含聚合物载体，如美国专利6，682，722和6，589，512以及美 国专利申请10/424，640和10/430，617中所描述的那些。2.附加口腔载体a)缓冲剂所述口腔组合物可包含缓冲剂。如本文所用，缓冲剂指能用于将所述口腔组合物 PH值调节为约3. 0至约10范围的试剂。所述缓冲剂包括碱金属氢氧化物、氢氧化铵、有机 铵化合物、碳酸盐、倍半碳酸盐、硼酸盐、硅酸盐、磷酸盐、咪唑、以及它们的混合物。具体的 缓冲剂包括磷酸一钠、磷酸三钠、苯甲酸钠、苯甲酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碱金属碳酸盐、碳 酸钠、咪唑、焦磷酸盐、柠檬酸和柠檬酸钠。缓冲剂的用量按所述口腔组合物的重量计为约 0. 1%至约30%，优选为约0. 至约10%，并且更优选为约0.3%至约3%。b)磨料抛光物质磨料抛光物质也可被包含在口腔组合物中。设想用于本发明的组合物的磨料抛光 物质可以是任何不过度磨损牙质的物质。典型的磨料抛光物质包括二氧化硅，包括凝胶和 沉淀；氧化铝；磷酸盐，包括正磷酸盐、聚偏磷酸盐和焦磷酸盐；以及它们的混合物。具体的 实例包括二碱式磷酸钙二水合物、焦磷酸钙、磷酸三钙、聚偏磷酸钙、不溶性聚偏磷酸钠、稻 壳二氧化硅、水合氧化铝、β -焦磷酸钙、碳酸钙、和树脂质磨料如脲和甲醛的颗粒状缩合产物、以及其它物质如Cooley等人在1962年12月25日公布的美国专利公开3，070，510中 公开的那些。还可使用研磨剂的混合物。如果口腔组合物或颗粒相包含平均链长为约4或 更长的多磷酸盐，则含钙的研磨剂和氧化铝不是优选的研磨剂。最优选的研磨剂是二氧化娃。
多种类型的二氧化硅牙齿研磨剂是优选的，因为它们优异的牙齿清洁和抛光性能 而又不过度磨损牙釉或牙质的独特有益效果。本文的二氧化硅磨料抛光物质，以及其它的 研磨剂一般具有介于约0. 1至约30微米，并且优选约5至约15微米范围内的平均粒径。所 述研磨剂可以是沉淀二氧化硅或硅胶，如在公布于1970年3月2日授予Pader等人的美国 专利3，538，230和公布于1975年1月21日授予DiGiulio的美国专利3，862，307中所描 述的二氧化硅干凝胶。优选的是W. R. Grace&Company，Davison Chemical Division的以商 品名“Syloid”出售的二氧化硅干凝胶。还优选沉淀二氧化硅材料，如以商品名“Zeodent” 由J.M. Huber公司以商品名“Zeodent”，尤其是命名为“Zeodent 119”的二氧化硅。用于本 发明的牙膏中的二氧化硅牙齿研磨剂被详细描述于Wason公布于1982年7月29日的美国 专利4，340，583中。二氧化硅研磨剂也被描述于Rice的美国专利5，589，160,5, 603，920、 5，651，958,5, 658，553和5，716，601中。本文所述口腔组合物中的研磨剂含量按所述组合 物的重量计一般为约6%至约70%。口腔组合物优选包含按所述口腔组合物的重量计约 10%至约50%的研磨剂。C) 二氧化钛二氧化钛也可加入到本发明的组合物中。二氧化钛是能给组合物提供不透明性的 白色粉末。二氧化钛的含量按所述组合物的重量计一般为约0. 25%至约5%。d)着饩剂着色剂也可加入到本发明的组合物中。着色剂可以是水溶液的形式，优选为含1 % 着色剂的水溶液。也可使用颜料、剥离剂、填料粉末、滑石、云母、碳酸镁、碳酸钙、氯氧化铋、 氧化锌、以及其它能够改变所述口腔组合物的视觉的物质。有色溶液和其它试剂一般构成 所述组合物的重量的约0. 01%至约5%。e)风味组分适宜的风味组分包括冬青油、丁香芽油、薄荷醇、对丙烯基茴香醚、水杨酸甲酯、桉 油精、桂皮、乙酸1-薄荷酯、鼠尾草、丁子香酚、欧芹油、卩恶烷酮、α -紫罗兰酮、甘牛至草、柠 檬、橙、丙烯基乙基愈创木酚、肉桂、香兰素、乙基香兰素、天芥菜精、4-顺式_庚烯醛、丁二 酮、对叔丁基苯乙酸甲酯、越橘、巧克力、绿茶、以及它们的混合物。凉味剂也可以是风味剂 组合物的一部分。适用于本组合物的凉味剂包括对孟烷氨基甲酰制剂，如N-乙基_对薄荷 基-3-甲酰胺(已知商品名为WS-3，WS-23，WS-5)、MGA、TK-10、Physcool、以及它们的混合 物。当使用所述口腔组合物时，可用流涎剂、加温剂、麻木剂、和其它任选物质递送信号。风 味剂组合物一般以按所述口腔护理组合物的重量计约0. 001%至约5%的量用于口腔护理 组合物中。风味剂组合物优选含量按重量计为约0. 01 %至约4%，更优选约0. 1 %至约3%， 更优选约0.5%至约2%。f)甜味剂可将甜味剂加入到组合物中。这些甜味剂包括糖精、葡萄糖、蔗糖、乳糖、木糖醇、 麦芽糖、果糖、天冬甜素、环氨酸钠、D-色氨酸、二氢查耳酮、丁磺氨、三氯蔗糖、纽甜、以及它们的混合物。还可将多种着色剂掺入到本发明中。甜味剂在牙膏中的用量按所述组合物的 重量计一般为约0. 005%至约5%。r)增稠剂
虽然本发明的口腔组合物被凝胶网络结构化或增稠，但还可使用附加增稠剂，如 聚合物增稠剂。在一些实施方案中，口腔组合物的结构化主要来自凝胶网络。在其它实施 方案中，结构化可主要来自聚合增稠剂，而凝胶网络向口腔组合物提供附加的结构化作用。合适的增稠剂为羧乙烯基聚合物、角叉菜胶、羟乙基纤维素、合成锂皂石以及纤维 素醚的水溶性盐，如羧甲基纤维素钠和羧甲基羟乙基纤维素钠。也可使用天然树胶如刺梧 桐树胶、黄原胶、阿拉伯树胶和黄蓍胶。胶态硅酸镁铝或细分的二氧化硅可用作增稠剂的一 部分以进一步改善质感。若干种适宜的增稠二氧化硅是已知的，并且用于口腔组合物中。增 稠剂可包括聚合的聚醚化合物，例如以含1至约18个碳原子的烷基或酰基封端的聚氧化乙 烯或聚氧化丙烯(M. W. 300至1，000, 000)。一类合适的增稠剂或胶凝剂包括丙烯酸与季戊四醇烷基醚或蔗糖烷基醚交联的 一类均聚物或卡波姆。卡波姆以〔&1^0501@系列可从8. .600(11^(^商购获得。丙烯酸聚 合物尤其包括Carbopol 934、940、941、956、以及它们的混合物。丙交酯和乙交酯单体的共聚物，一种具有在约1，000至约120，000 (数均)范围内 分子量的共聚物，可用于作为“龈下凝胶载体”将活性物质递送到牙周腔洞内或牙周腔洞周 围。这些聚合物描述于美国专利5，198，220,5, 242，910和4，443，430中。增稠剂的用量可为按所述总口腔组合物的重量计约0%至约15%、或约0. 01%至 约6%，在另一个实施方案中，为约0. 至约5%。如果所述口腔组合物被凝胶网络结构 化或增稠，则它可基本上不含增稠剂。在其它实施方案中，可使用少量增稠剂与凝胶网络组 合，如约0. 01%至约1%，或约0. 05%至约0. 5%。将根据凝胶网络所期望的流变性和功能 来选择增稠剂的具体量。h)湿润剂湿润剂可有助于避免所述牙粉组合物在暴露于空气之后硬化并且可在口中提供 潮湿感。在凝胶网络中需要溶剂。可将湿润剂或附加溶剂加入所述口腔载体相中。本发明 组合物的适合湿润剂包括水、可食用的多元醇如甘油、山梨醇、木糖醇、丁二醇、聚乙二醇、 丙二醇、和它们的组合。山梨醇、甘油、水以及它们的组合是优选的湿润剂。所述湿润剂的 含量可为约0%至约99%，约0.5%至约95%，和约至约90%。也可在无湿润剂的情况 下制备所述口腔载体相。用凝胶网络而不是典型聚合物增稠剂结构化的口腔组合物或用少 量聚合物增稠剂结构化的口腔组合物可能不需要湿润剂或可能允许有少量的湿润剂。具有 凝胶网络的口腔组合物通常将提供湿润的口感和/或在与空气接触时不会变干。凝胶网络 组合物可不含湿润剂或可无水以用作牙齿粘合剂组合物。 )表面活性剂可将不同于分散表面活性剂和溶胀表面活性剂的附加表面活性剂加入到口腔组 合物的口腔载体相中。这可以是与加入到凝胶网络相中那些相同的表面活性剂或不同的表 面活性剂。表面活性剂可有助于清洁或形成口腔组合物。适宜的表面活性剂已在上文描述。C.制备口腔组合物的方法本发明的一个方面涉及制备本发明口腔组合物的方法。制备口腔组合物的方法包括由脂族两亲物分散体形成凝胶网络。由预制脂族两亲物分散体形成凝胶网络的此方法 有许多优点，所述预制脂族两亲物分散体在形成凝胶网络的典型过程中具有受控或有限的 溶胀。它使得脂族两亲物预混物能够在加工之前形成，从而提供了额外的灵活性并且缩减 了制备时间。包含在脂族两亲物分散体中的脂族两亲物是口腔组合物中唯一需要加热的部 分，这是因为由于分散表面活性剂的原因使得使溶胀表面活性剂可在任何温度加入到脂族 两亲物分散体中。由于非常少量的物质需要加热，因此这降低了制备口腔组合物所需的总 能量。此外，可将热不稳定的材料或加热可能有不利影响的材料加入到所述制剂中。 通过将脂族两亲物以及任选的分散表面活性剂和溶剂加热至足以使脂族两亲物 能够乳化的温度来形成脂族两亲物分散体，所述温度通常比脂族两亲物的熔融温度高至少 约5°C。可将脂族两亲物分散体冷却至脂族两亲物熔融温度以下。可在加工期间的任何时 间，任选将口腔载体成分加入到脂族两亲物分散体中，如在加热之前，在加热期间，在冷却 之前，或在冷却之后。期望将抑制物质加入到该分散体中。在本发明的一个实施方案中，可通过将脂族两亲物加热至比脂族两亲物熔融温度 高至少5°C的温度来制备本发明的脂族两亲物分散体。如果使用一种以上的脂族两亲物，则 应将分散体加热至比具有最高熔融温度的脂族两亲物熔融温度高至少5°C的温度。优选将 脂族两亲物加热至比脂族两亲物最高熔融温度高10°C的温度。加热可在约50°C至约90°C， 通常约70°C至约90°C的范围内。在脂族两亲物热着时，将分散表面活性剂和溶剂加入到脂 族两亲物中，使其能够形成脂族两亲物分散体。可在加热期间、在加热之后、在冷却期间和 在冷却之后，将材料混合。混合或提供剪切降低了熔融脂族两亲物的粒度。在一个实施方案 中，将脂族两亲物加热，然后勻化1分钟。加热后，可使所述混合物冷却至约20°C至约35°C 范围内的温度。根据批料的尺寸、设备、具体材料和时间，可通过仅仅搅拌、冰浴、或使混合 物通过换热器来冷却脂族两亲物分散体。快速冷却如大约或大于1度每分钟可有助于控制 粒度和/或使得粒度更加一致。在可供选择的方法中，加热并且形成脂族两亲物分散体，并 且在仍然高的温度下加入溶胀表面活性剂和溶剂。在某些加工中，期望在脂族两亲物分散 体温热并且易于泵送时将其加入。如果需要，可在制备最终口腔组合物前几小时或几天制 备脂族两亲物分散体并且储存。在一个实施方案中，将脂族两亲物分散体加入到包括附加溶剂在内的其余口腔载 体材料中，接着最后加入溶胀表面活性剂以形成凝胶网络。脂族两亲物与溶胀表面活性剂 相互作用以形成结晶凝胶网络。可在脂族两亲物分散体形成期间，在所述分散体形成之后， 与溶胀表面活性剂一起，和/或在加入溶胀表面活性剂之后，加入附加口腔载体材料。通常 不期望首先将溶胀表面活性剂加入到脂族两亲物分散体中，因为它会变得过于粘稠并且难 以加工。优选在脂族两亲物分散体与附加口腔载体材料混合之前，不将溶胀表面活性剂加 入到所述分散体中，并且所述脂族两亲物分散体不含溶胀表面活性剂。可将溶胀表面活性 剂与溶剂的预混物加入到脂族两亲物分散体中，或首先加入溶剂和其它口腔护理物质。在脂族两亲物、分散表面活性剂和溶剂加热之前、期间或之后超声波降解和/或 研磨这些组分将有助于进一步降低熔融脂族两亲物相的粒度。这致使脂族两亲物相表面积 增加并且粘度降低。脂族两亲物分散体表面积的增加还使得溶胀表面活性剂和溶剂能够与 脂族两亲物分散体相互作用。制备凝胶网络时的另一个适宜的变化包括首先加热和混合脂 族两亲物与分散表面活性剂，然后将此混合物加入到溶剂中以形成脂族两亲物分散体。
凝胶网络自身可用于使口腔组合物结构化或增稠以提供所期望的流变性。凝胶网 络还可用于和其它增稠物质组合。期望其它聚合物增稠物质可有助于口腔组合物的流变温 度稳定性。聚合物增稠剂可能会或可能不会有助于室温下的流变性。可配制凝胶网络以制 备牙粉具有使固体和其它颗粒能够悬浮的流变性，易于从容器中分配出来，在牙粉分配后 保持立于牙刷头上，分配时粘性低或无粘性，易于分散于口腔中，以及所期望的牙粉其它流 变特性。在牙粉填装时测定，所述牙粉的粘度通常为约5至约100BKU，约8至约50BKU，并 且一般为约10至约50BKU。在填装之后使用之前，牙粉的粘度可增至200BKU，尤其是在聚合 物增稠剂包含于所述牙粉中时。如本文所用，BKU是粘度单位。粘度计为配备布氏“升降” 台的l/2RVT(l/2弹簧强度)型布氏粘度计。锭子为常规的“E系列”T形锭子。将粘度计 放置在升降台上，并且经由水平仪达到水平。连接E锭子，并且将粘度计设为2. 5RPM，同时 运转。1分钟后测定粘度，并且温度恒定在25°C。牙粉组合物将具有可接受的流变性、良好 的质感、令人满意的美观性，以及约0. 9至约1. 8，并且可为约1. 1至约1. 6的脱气比重。
P.使用方法以常规方式将本发明的组合物用于清洁牙齿。一般来讲，使用牙粉清洁牙齿的方 法包括将本发明组合物施用到牙刷上，将牙齿刷洗一段时间，然后将牙粉从口腔内漱洗掉。 通常使用约0. 01至约3克的牙膏。非限制件实施例在以下实施例中示例的口腔组合物示出了本发明口腔组合物的具体实施方案，但 不旨在对其进行限制。其它修改形式可由技术人员在不脱离本发明的实质和范围的条件下 完成。虽然口腔组合物是本专利申请的重点，但是通过首先形成脂族两亲物分散体制备 凝胶网络的两步方法也可用于其它产品领域。适宜的产品领域将包括包含凝胶网络的任何 产品。实例是洗发剂、调理剂、毛发着色剂、织物强化剂、织物软化剂、液体洗涤剂、用于手洗 盘碟或洗碗碟机的盘碟洗涤液体皂、用于清洁或保湿的个人护理组合物、皮肤护理物、沐浴 齐U、以及其它类似产品。口腔组合物的实施例下列实施例示出了使用凝胶网络的口腔组合物具体实施方案。在实施例1-5中，脂族两亲物分散体在步骤1中形成。在混合器皿中混合步骤1 的材料，搅拌，并且在介于约75°C至约80°C之间加热。期望仅加热脂族两亲物，然后加入其 余的步骤1材料。在得自Sonics andMaterials，Inc.的750瓦细胞破碎超声勻化器中，将 所述材料混合1分钟。通过搅拌使脂族两亲物分散体快速冷却至约25-30°C。然后将脂族 两亲物分散体加入到步骤2的材料中。在加入了溶胀表面活性剂之后，形成凝胶网络。风 味剂可在步骤1中作为抑制物质加入，可在步骤2中加入，或可作为最后成分加入，以使挥 发性物质的损失最小化。实施例1-4 步骤1 脂族两亲物分散体材料桉脂族两亲物分散体的重量百分比列出。
权利要求
一种制备口腔组合物的方法，所述方法包括以下步骤a)制备脂族两亲物分散体，包括以下步骤i)提供具有链熔融温度的脂族两亲物、分散表面活性剂和溶剂；ii)将脂族两亲物加热至足以使所述脂族两亲物乳化的温度以与所述分散表面活性剂和溶剂形成脂族两亲物分散体；和b)将所述脂族两亲物分散体加入到溶胀表面活性剂中以形成凝胶网络，和c)在步骤a)中、在步骤a)之后、在步骤b)中和/或在步骤b)之后，加入口腔载体材料。
2.如权利要求1所述的制备口腔组合物的方法，其中直到加入了所述溶胀表面活性剂 之后，才在所述脂族两亲物分散体中形成凝胶网络。
3.如前述任一项权利要求所述的制备口腔组合物的方法，其中在步骤b)中，将所述脂 族两亲物分散体冷却至所述脂族两亲物的链熔融温度以下，之后使它与所述溶胀表面活性 剂混合。
4.如前述任一项权利要求所述的制备口腔组合物的方法，其中使一些口腔载体与所述 脂族两亲物分散体混合，然后将所述溶胀表面活性剂加入到所述脂族两亲物分散体中。
5.如前述任一项权利要求所述的方法，其中在步骤a)之后加入一些口腔载体。
6.如前述任一项权利要求所述的方法，其中将抑制物质加入到所述脂族两亲物分散体中。
7.如前述任一项权利要求所述的方法，其中在制备了所述脂族两亲物分散体之后，在 所述口腔组合物制备期间不再进行加热。
8.如前述任一项权利要求所述的制备牙粉组合物的方法，其中 a)所述脂族两亲物分散体包含i) 一种或多种脂族两亲物，所述脂族两亲物选自由下列组成的组鲸蜡醇和硬脂醇、 以及它们的组合； ) 一种或多种分散表面活性剂，所述分散表面活性剂选自由下列组成的组鲸蜡基 羟基乙基纤维素、菊粉月桂基氨基甲酸酯、丁基化聚乙烯吡咯烷酮、以及它们的组合；iii)一种或多种溶剂；和iv)任选地，抑制物质， 并且通过加热和搅拌形成。
9.如权利要求8所述的制备牙粉组合物的方法，其中i)所述一种或多种脂族两亲物以按所述脂族两亲物分散体的重量计15%至60%的量 存在； )所述一种或多种分散表面活性剂以按所述脂族两亲物分散体的重量计0. 05%至 5%的量存在；iii)所述一种或多种溶剂以按所述脂族两亲物分散体的重量计35%至80%的量存 在；并且iv)所述抑制物质以按所述脂族两亲物分散体的重量计0%至10%的量存在。
全文摘要
本发明涉及制备包含凝胶网络的口腔组合物的方法，所述凝胶网络由脂族两亲物分散体和溶胀表面活性剂形成。所述脂族两亲物分散体包含一种或多种脂族两亲物、一种或多种分散表面活性剂、和一种或多种溶剂。当脂族两亲物分散体与溶胀表面活性剂混合时，形成了凝胶网络。本发明还包括制备脂族两亲物分散体和口腔组合物的方法。
文档编号A61K8/34GK101965175SQ200980108295
公开日2011年2月2日 申请日期2009年3月26日 优先权日2008年3月28日
发明者乔治·恩德尔·德克纳, 迈克尔·裘德·莱伯兰斯 申请人:宝洁公司