专利名称：氟维司群配制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及氟维司群(folvestnmt)配制剂，特别涉及氟维司群的可注射配 制剂，并且尤其涉及可肌内注射的配制剂。本发明还涉及溶剂四氢呋喃聚乙二醇醚 (glycofurol)，泊洛沙姆，反泊洛沙姆(reversepoloxamer)，聚乙二醇，丙二醇，和二氢硫辛酸。
背景技术：
用于肌内给药的氟维司群注射剂是没有已知激动剂效果的雌激素受体拮抗剂 并且已由Astra-Zeneca以名称Faslodex 市场化。化学名称为7- α -[9- (4，4，5， 5，5-五氟戊基亚磺酰基)壬基]雌-1，3，5-(10)_三烯-3，17-β-二醇。分子式为
C32 H 47DF 5O3 S而其结构式为
权利要求
1.用于向有此需要的患者肌内注射、局部给药或经皮给药的氟维司群配制剂，包含 在用于其的在药学上可接受的媒介物中的至少40mg/ml的氟维司群，所述配制剂基本上 不含蓖麻油和蓖麻油衍生物。
2.权利要求1的配制剂，其完全不含蓖麻油和蓖麻油衍生物。
3.权利要求1的配制剂，其在约25°C稳定至少一年的时间间隔。
4.权利要求3的配制剂，其在约25°C稳定至少两年的时间间隔。
5.权利要求3的配制剂，其中通过所述氟维司群的分解来测量稳定性，并且当在所述 时间间隔的终点于所述配制剂中保持至少80%的标记量时视为是稳定的。
6.权利要求1的配制剂，当在比较性试验群体中测量时，相比目前已市场化的 FASLODEX其在注射位置基本上无刺激。
7.权利要求1的配制剂，其中所述配制剂基本上没有与蓖麻油或蓖麻油衍生物的存在 有关的副作用。
8.权利要求1的配制剂，其中所述媒介物包含溶剂，其选自四氢呋喃聚乙二醇醚， 聚乙二醇，丙二醇，二氢硫辛酸和其混合物，单独的或任选地与多至4%泊洛沙姆和/或 反泊洛沙姆组合，所述泊洛沙姆％按存在的全部其它溶剂计，和任选地至少一种抗氧化 剂。
9.权利要求8的配制剂，其完全不含蓖麻油和蓖麻油衍生物。
10.权利要求8的配制剂，其中所述聚乙二醇选自聚乙二醇200至聚乙二醇800。
11.权利要求10的配制剂，其中所述聚乙二醇是聚乙二醇400。
12.权利要求1的配制剂，其中所述氟维司群以下述量存在，所述量选自约45mg/ ml,约 50mg/ml,约 55mg/ml,约 60mg/ml，约 65mg/ml,约 70mg/ml,约 75mg/ml, 约 80mg/ml，约 85mg/ml，约 90mg/ml，约 95mg/ml，约 100mg/ml，约 105mg/ml，约 110mg/ml,约 115mg/ml，约 120mg/ml，约 125mg/ml，约 130mg/ml，约 135mg/ml，约 140mg/ml,约 145mg/ml，约 150mg/ml，约 155mg/ml，约 160mg/ml，约 165mg/ml，约 170mg/ml,约 175mg/ml，约 180mg/ml，约 185mg/ml，约 190mg/ml，约 195mg/ml，约 200mg/ml,约 205mg/ml，约 210mg/ml，约 215mg/ml，约 220mg/ml，约 225mg/ml，约 230mg/ml,约 235mg/ml，约 240mg/ml，约 245mg/ml，约 250mg/ml，约 275mg/ml，约 300mg/ml,约 325mg/ml，约 350mg/ml，约 375mg/ml，约 400mg/ml，约 425mg/ml，约 450mg/ml,约 475mg/ml，和约 500mg/ml。
13.权利要求8的配制剂，其中所述泊洛沙姆按全部其它溶剂计以约1.5至约2.5%的 量存在。
14.权利要求13的配制剂，其中所述泊洛沙姆以约2%的量存在。
15.权利要求8的配制剂，其还包含至少一种抗氧化剂。
16.权利要求15的配制剂，其中所述抗氧化剂选自硫辛酸，二氢硫辛酸，甲硫氨酸和 其它含硫氨基酸，丙酮合硫酸氢钠，没食子酸丙酯，BHT，BHA和甲醛合次硫酸氢钠。
17.权利要求16的配制剂，其中所述抗氧化剂是硫辛酸并且以约25-75mg/ml的量存在。
18.权利要求17的配制剂，其中所述抗氧化剂是硫辛酸并且以约50mg/ml的量存在。
19.与通过相同给药途径给予于2008年期间在美国销售的FASLODEX配制剂相比减少通过选自肌内、局部和经皮的给药途径给予氟维司群时的刺激的方法，其包括经由所 述给药途径给予有效剂量的权利要求1的配制剂。
20.用肌内的氟维司群给药方案改善患者顺应性的方法，其包括给予权利要求1的配 制剂。
21.与目前已市场化的FASLODEX肌内注射相比减少肌内给予氟维司群配制剂体积 的方法，包括给予权利要求1的配制剂，其中所述配制剂具有浓度大于约70mg/ml的氟维司群。
22.权利要求21的方法，其中所述氟维司群浓度为至少约75mg/ml。
23.权利要求21的方法，其中所述氟维司群浓度为至少约100mg/ml至约500mg/ml。
24.用于使单次注射给予的氟维司群剂量增加至超过250mg的方法，其包括给予权利 要求1的组合物，其中所述组合物具有超过50mg/ml的氟维司群浓度。
25.用于氟维司群的具有溶解超过40mg/ml氟维司群的能力的溶剂掺合物，其包含(A)四氢呋喃聚乙二醇醚，单独的或与选自下述物质的一个或多个成员组合聚乙 二醇，泊洛沙姆，反泊洛沙姆，丙二醇，二氢硫辛酸，及其混合物(B)二氢硫辛酸，单独的或与选自下述物质的一个或多个成员组合聚乙二醇，泊 洛沙姆，反泊洛沙姆，及其混合物(C)聚乙二醇，与泊洛沙姆、反泊洛沙姆或丙二醇中至少之一组合，和(D)任选地与氟维司群相容的相容共_溶剂；基本上不含水，并且基本上不含蓖麻油和蓖麻油衍生物。
26.权利要求25的溶剂掺合物，其中存在泊洛沙姆并且选自泊洛沙姆188，和泊洛沙 姆 421。
27.在单次肌内注射中以超过250mg的剂量给予氟维司群的方法，包括制备具有超过 50mg/ml氟维司群浓度的权利要求1的配制剂并且通过肌内注射给予所述配制剂。
28.权利要求27的方法，其中所述超过250mg的剂量选自约275mg，约300mg，约 325mg,约 350mg，约 375mg，约 400mg，约 425mg，约 450mg，约 500mg，约 550mg， 约 600mg，约 650mg，约 700mg，约 750mg，约 800mg，约 850mg，约 900mg，约 950mg，和约lOOOmg，并且所述剂量以少于约5ml的体积包含于所述配制剂中。
全文摘要
本发明公开适用于肌内注射的浓度超过40mg/ml的不含蓖麻油和蓖麻油衍生物的氟维司群配制剂。
文档编号A61K31/565GK102014925SQ200980108157
公开日2011年4月13日 申请日期2009年3月5日 优先权日2008年3月7日
发明者N·R·帕勒普 申请人:赛多斯有限责任公司