专利名称：改善的抗癌治疗的制作方法
技术领域：
本发明涉及阿普立定(aplidine)和其它的抗癌药的组合，特别地其它的抗癌药 选自索拉非尼、舒尼替尼和西罗莫司脂化物(temsirolimus)，并且本发明涉及该组合治疗 癌症中的用途。
背景技术：
当身体的一部分的细胞开始失去控制地生长时，癌症就产生了。虽然有许多种癌 症，但是它们全都是由异常细胞的不受控制的生长所引发的。癌细胞能够侵入邻近的组织， 并能够通过血流和淋巴系统蔓延至身体的其它部分。癌症有几种主要类型。上皮癌是一种 产生于上皮细胞的恶性肿瘤，其不受控制的和渐进的异常生长。上皮细胞覆盖身体的内外 表面，包括器官，血管膜(lining of vessels)和其他的小腔。肉瘤是产生于骨、软骨、脂肪、 肌肉、血管或其它的结缔组织或支持组织中的细胞的癌。白血病是产生于血液形成组织例 如骨髓的癌，导致大量的异常的血细胞产生并进入血流。淋巴瘤和多发性骨髓瘤是产生于 免疫系统的细胞的癌。此外，癌症具有扩散性，倾向于渗入到周围组织并引起转移。它能够直接地扩散到 周围组织，也可以通过淋巴和循环系统扩散至身体的其他部分。对于癌症有许多治疗方法，包括对局部病灶的手术和放射疗法，以及化疗。然而， 现有的治疗方法对于许多癌症类型的效力是有限的，需要表现临床受益的新的、改进形式 的疗法。对于患有晚期和/或转移性的疾病的患者尤其如此，并且对于以前曾经用已有疗 法治疗过的复发进行性疾病的患者也是如此，在这些病人中，由于获得了耐药性或由于相 关毒性而导致的治疗实施的限制，已有治疗通常没有效果或无法忍受。自从20世纪50年代，在癌症的化学治疗的管理上已经取得了显著的进步。令人 遗憾地，所有癌症患者中50%以上对最初的治疗没有响应，或者在对疗法初始响应后经历 复发，并且最终死于进行性转移疾病。因此，目前致力于设计和发现新的抗癌试剂是非常重 要的。经典形式的化疗主要集中在通过靶向常规细胞的代谢过程来杀死迅速增殖的癌 细胞，所述代谢过程包含DNA、RNA和蛋白质生物合成。化疗药物根据它们如何影响癌细胞 内特定的化学物质、该药物干扰了何种细胞的活性或过程和该药物影响了细胞周期的哪个 特定的阶段而被分成几个组。最常用的化疗药物的类型包括DNA-烷基化药物(如环磷酰 胺、异环磷酰胺、顺钼、卡钼、氮烯唑胺)，抗代谢物(5-氟尿嘧啶、卡培他滨、6-巯基嘌呤、氨 甲蝶呤、吉西他滨、阿糖胞苷、氟达拉滨)，有丝分裂抑制剂(如紫杉醇、多西紫杉醇、长春花 碱、长春新碱)，蒽环类抗生素(如柔红霉素、阿霉素、表柔比星、伊达比星、米托蒽醌)，拓扑 异构酶I和II抑制剂(如托泊替康、依立替康、依托泊苷、替尼泊苷)，和激素治疗(如它莫 西芬、氟他胺)。理想抗肿瘤药物可以选择性地杀死癌细胞，同时针对非癌细胞相对于其毒性具有 一个广义指数，并且即使在长时间暴露于药物之后，也可以保持它对于癌细胞的效力。令人 遗憾地，用已知的试剂的现有的化疗都不具有理想的性质。大部分的具有非常窄的治疗指数，此外，暴露于稍低于致死浓度的化疗药物中的癌细胞可能形成对类似试剂的耐药性，并 常常形成对几种其它的抗肿瘤试剂的交叉耐药性。阿普立定(脱氢膜海鞘素B)是环状缩酚肽，它是从地中海海洋被囊动物Aplidium albicans中分离出来的，并且是WO 91/04985的主题。其涉及已知为膜海鞘素的化合物，并
具有以下结构
权利要求
一种治疗癌症的方法，其包括给需要治疗的患者施用治疗有效量的阿普立定或其药物学上可接受的盐，和治疗有效量的另一个选自索拉非尼、舒尼替尼和西罗莫司脂化物的抗癌药物或其药物学上可接受的盐。
2.一种增强选自索拉非尼、舒尼替尼和西罗莫司脂化物的抗癌药物的癌症治疗的治疗 效果的方法，其包括给需要的患者施用治疗有效量的阿普立定或其药物学上可接受的盐。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中阿普立定或其药物学上可接受的盐，和另一个 选自索拉非尼、舒尼替尼和西罗莫司脂化物的抗癌药物或其药物学上可接受的盐，形成同 一组合物的一部分。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其中提供阿普立定或其药物学上可接受的盐和另 一个选自索拉非尼、舒尼替尼和西罗莫司脂化物的抗癌药物或其药物学上可接受的盐，它 们作为独立的组合物在相同时间或不同时间给药。
5.根据权利要求4所述的方法，其中提供阿普立定或其药物学上可接受的盐和另一个 选自索拉非尼、舒尼替尼和西罗莫司脂化物的抗癌药物或其药物学上可接受的盐，它们作 为独立的组合物在不同时间给药。
6.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中与阿普立定联合的抗癌药物是索拉非尼 或其药物学上可接受的盐。
7.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中与阿普立定联合的抗癌药物是西罗莫 司脂化物或其药物学上可接受的盐。
8.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中与阿普立定联合的抗癌药物是舒尼替 尼或其药物学上可接受的盐。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所要治疗的癌症选自由肾癌、肝癌、黑 素瘤、乳腺癌、肺癌、胰腺癌和胃肠道间质瘤(GIST)组成的组中。
10.阿普立定或其药物学上可接受的盐在用于根据权利要求1-9中任一项所述方法的 药物的制备中的用途。
11.选自索拉非尼、舒尼替尼和西罗莫司脂化物的抗癌药物或其药物学上可接受的盐 在用于根据权利要求1-9中任一项所述方法的药物的制备中的用途。
12.用于根据权利要求1-9中任一项所述的方法的阿普立定或其药物学上可接受的
13.用于根据权利要求1-9中任一项所述的方法的选自索拉非尼、舒尼替尼和西罗莫 司脂化物的抗癌药物或其药物学上可接受的盐。
14.一种药物组合物，其包含阿普立定或其药物学上可接受的盐，和另一个选自索拉非 尼、舒尼替尼和西罗莫司脂化物的抗癌药物或其药物学上可接受的盐。
15.一种用于癌症治疗的试剂盒，其包含阿普立定或其药物学上可接受盐的剂型，另一 种选自索拉非尼、舒尼替尼和西罗莫司脂化物的抗癌药物或其药物学上可接受盐的剂型， 和两种药物联合使用的说明书。
全文摘要
本发明涉及阿普立定和另一个选自索拉非尼、舒尼替尼和西罗莫司脂化物的抗癌药物的联合，和所述联合在癌症治疗中的用途。
文档编号A61K31/404GK101965191SQ200980108136
公开日2011年2月2日 申请日期2009年3月6日 优先权日2008年3月7日
发明者多琳·莱帕赫, 巴勃罗曼努埃尔·阿维莱斯马林, 玛丽亚何塞·纪廉纳瓦罗 申请人:法马马有限公司