专利名称：作为抗癌剂的新的吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及式I的取代的吡唑并[3，4-d]嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐
权利要求
式I的取代的吡唑并[3，4 d]嘧啶衍生物及其药学上可接受的盐，式I其中n和m为1、2或3；W为单键、C1 C6烷基、烯基、炔基、NH、S、SO、SO2、O、C＝O或酰胺基，R1各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、羟氨基、羧基、硝基、胍基、脲基、氨甲酰基、氰基、三氟甲基，或，R1各自独立地选自C1 C6烷基、C3 C6环烷基、C1 C6烷氧基、C3 C6环烷氧基、(C1 C6)烷氧基羰基、芳氧基、杂芳氧基、C1 C6硫代烷氧基、C3 C6硫代环烷氧基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硝基、氨基、N 单(C1 C6)烷基氨基、N，N 二(C1 C6)烷基氨基、甲酰氨基、酰氨基、乙酰氨基、羟氨基、C1 C6烷氧基氨基、肼基、三氟甲基、三氟甲氧基、C2 C6烯基、C2 C6炔基、芳基、杂环基、稠合芳基、稠合杂芳基和稠合杂环基；R1各自独立地选自R3 磺酰氨基、苯二酰亚氨基 (C1 C4) 烷基磺酰氨基、苯甲酰氨基、苯磺酰氨基、3 苯脲基、2 氧吡咯烷 1 基、2，5 二氧吡咯烷 1 基和C2 C4烷酰氨基，其中R1中所述苯磺酰氨基、苯基、苯氧基、苯胺基或苯硫基取代基可任选地带有1或2个卤原子、(C1 C4)烷基、氰基、甲磺酰基或(C1 C4)烷氧基取代基；或者任意两个R1与它们所连接的碳原子一起形成一个含有至少1或2个选自氧、硫或氮的杂原子的5 8元环；并且其中烷氧基或烷氨基基团的烷基基团和烷基部分可为直链，或者在含有至少3个碳原子的情况下可为支链或环状；其中R3选自C1 C6烷基、C3 C6环烷基；R2选自氢、C1 C6烷基、C3 C6环烷基、C1 C6烷氧基羰基、芳基、杂芳基、C1 C6硫代烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、杂环基、稠合芳基、稠合杂芳基和稠合杂环基，例如1，3 苯并二噁茂、1，4 苯并二氧芑，并且R2选自苯基或苯甲基，并被1、2、3或4个基团取代，取代基独立地选自R4，其中R4选自氢、卤素、羟基、氨基、羟氨基、羧基、硝基、胍基、脲基、氨甲酰基、氰基、三氟甲基、C1 C6 烷基、C3 C6环烷基、羟基、C1 C6烷氧基、C3 C6环烷氧基、C1 C6烷氧基羰基、芳氧基、杂芳氧基、C1 C6硫代烷氧基、C3 C6硫代环烷氧基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硝基、氨基、N 单(C1 C6)烷氨基、N，N 二(C1 C6)烷氨基、甲酰氨基、酰氨基、乙酰氨基、羟氨基、C1 C6烷氧基氨基、肼基、三氟甲基、三氟甲氧基、烯基、炔基、芳基、杂环基、稠合芳基、稠合杂芳基和稠合杂环基。FPA00001216668300011.tif
2.权利要求1的式I的吡唑并[3，4-d]嘧啶衍生物，选自 A) 1-(3-乙炔基-苯基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物a)N-((2，3-二氢苯并[b][l，4] 二氧芑_6_基)甲基)_[1_ (3-乙炔基-苯基)-IH-吡 唑并[3，4-d]嘧啶-4-基-胺b)[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-[1-(3_乙炔基-苯基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧2啶-4-基]-胺c)[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-[1-(3_乙炔基-苯基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-4-基]-胺d)(3，4_ 二甲氧基-苯甲基)-[1-(3_乙炔基-苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧 啶-4-基]-胺e)[3，4_ 二-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲基[1-(3_乙炔基-苯基)_1Η_吡唑并[3， 4-d]嘧啶-4-基]-胺f)苯并[1，3]二噁茂-5-基甲基-[1-(3_乙炔基-苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧 啶-4-基]-胺g)[l-(3-乙炔基-苯基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基]-乙酸h)3，4-二乙氧基-苯甲基-[1-(3-乙炔基-苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧 啶-4-基]-胺i)[1-(3-乙炔基-苯基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-(3，4，5-三甲氧基-苯甲 基)_胺j) [4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲基]-[l-(3-乙炔基-苯基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-4-基]-胺k) (4-甲氧基-苯甲基)-[1_(3-乙炔基-苯基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-胺1) [4-(3_吗啉-4-基-丙氧基)-苯甲基]-[1-(3_乙炔基-苯基)-1Η-吡唑并[3， 4-d]嘧啶-4-基]-胺B) [1-(3-三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶衍生物a)N-((2，3-二氢苯并[b][l，4]二氧芑_6_基)甲基)_[1_(3-三甲基硅烷基乙炔 基-苯基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-胺b)[2- (2-甲氧基-乙氧基)乙基]-[1- (3-三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-IH-吡唑并 [3，4-d]嘧啶-4-基]-胺c)[4-甲氧基-3- (3-吗啉-4-基-丙氧基)苯甲基]-[1- (3-三甲基硅烷基乙炔基-苯 基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-胺d)(3，4_ 二甲氧基-苯甲基)-[1-(3_三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-1Η-吡唑并[3， 4-d]嘧啶-4-基]-胺e)[3，4_ 二-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲基]-[1-(3_三甲基硅烷基乙炔基-苯 基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-胺f)苯并[1，3]二噁茂-5-基甲基-[1-(3_三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-1Η-吡唑并 [3，4-d]嘧啶-4-基]-胺g)[1-(3-三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-乙酸h)3，4- 二乙氧基-苯甲基-[1- (3-三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-IH-吡唑并[3，4-d] 嘧啶-4-基]-胺i)[1-(3-三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-(3，4，5-三 甲氧基-苯甲基)-胺j) [4- (2-甲氧基-乙氧基)-苯甲基]-[1- (3-三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-IH-吡唑 并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺k) (4-甲氧基-苯甲基-[1-(3-三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧 啶-4-基)_胺1) [4-(3_吗啉-4-基-丙氧基)-苯甲基]-[1-(3_三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-1Η-吡 唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-胺C) 3-碘苯基-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶衍生物a)N-((2，3-二氢苯并[b][l，4] 二氧芑_6_基)甲基)_[1_ (3-碘-苯基)-IH-吡唑并 [3，4-d]嘧啶-4-基-胺b)[2-(2-甲氧基-乙氧基)_乙基]-[1-(3_碘-苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧 啶-4-基]-胺c)[4-甲氧基-3-(3-吗啉-4-基-丙氧基)苯甲基]-[1-(3-碘-苯基)-IH-吡唑并 [3，4-d]嘧啶-4-基]-胺d)(3，4-二甲氧基-苯甲基)-[1_(3-碘-苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_4_基]-胺e)[3，4- 二-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲基]-[1-(3-碘-苯基)-IH-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-4-基]-胺f)苯并[1，3]二噁茂-5-基甲基-[1-(3_碘-苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧 啶-4-基]-胺g)[1-(3-碘-苯基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基]-乙酸h)(3，4_二乙氧基-苯甲基)-[1-(3_碘-苯基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶_4_基]-胺i)[1-(3-碘-苯基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-(3，4，5-三甲氧基-苯甲 基)_胺j) [4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲基]-[l-(3-碘-苯基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-4-基]-胺k) (4-甲氧基-苯甲基-[1-(3-碘-苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺1) [4-(3_吗啉-4-基-丙氧基)-苯甲基]-[1-(3_碘-苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧 啶-4-基]-胺。
3.权利要求1的式I的吡唑并[3，4-d]嘧啶衍生物，优选选自3-氰基苯基-IH-吡唑 并[3，4-d]嘧啶衍生物a)3-{4-[(2，3-二氢-苯并[1,4]二氧芑_6_基甲基)-氨基]-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-1-基}-苯基氰b)3-{4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基氨基]-吡唑并[3,4-d]-1-基}-苯基氰c)3-{4-[4-甲氧基-3-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-苯甲基氨基]-吡唑并[3，4-d]嘧 啶-1-基}-苯基氰d)3-[4-(3，4-二甲氧基-苯甲基氨基]-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}_苯基氰e)3-{4-[3，4-二-(2-甲氧基-乙氧基)_苯甲基氨基]_吡唑并[3，4_d]嘧 啶-1-基}-苯基氰f)3-{4-[(苯并[1，3]二噁茂-5-基甲基)-氨基-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}-苯基氰g)[1-(3-氰基-苯基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基]-乙酸h)3-[4-(3，4- 二乙氧基-苯甲基氨基)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-苯基氰i) 3-[4- (3,4, 5-三甲氧基-苯甲基氨基)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-I-基]-苯基氰 j) 3- {4- [4- (2-甲氧基-乙氧基)-苯甲基氨基]-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}-苯基氰k)3-[4-(4-甲氧基-苯甲基氨基)_吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-苯基氰1)3-{4-[4-(3-吗啉-4-基-丙氧基)苯甲基氨基]_吡唑并[3，4-d]嘧啶基}-苯基氰。
4.权利要求1的式I的吡唑并[3，4-d]嘧啶衍生物，更优选选自3，5_二甲基吡唑并 [3，4-d]嘧啶衍生物a)N-((2，3-二氢苯并[b][l，4] 二氧芑_6_基)甲基)-1-(3，5-二甲基苯基)-IH-吡 唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺b)N-(苯并[d][l，3]二噁茂-5-基甲基)-l-(3，5-二甲基苯基)-IH-吡唑并[3，4_d] 嘧啶-4-胺c)1-(3，5-二甲基苯基)-N-(2-(2-甲氧基-乙氧基)乙基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-4-胺d)[1-(3，5-二甲基-苯基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-[4-甲氧基_3-(3_吗 啉-4-基-丙氧基)-苯甲基]-胺e)(3，4_ 二甲氧基-苯甲基)-[1-(3，5_ 二甲基-苯基)-1Η-吡唑并[3，4_d]嘧 啶-4-基]-胺f)[3，4_ 二-(2-甲氧基-乙氧基)_苯甲基]-[1-(3，5_ 二甲基-苯基)-1Η-吡唑并 [3，4-d]嘧啶-4-基]-胺g)[1-(3，5-二甲基-苯基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基]乙酸h)3，4-二乙氧基-苯甲基)-[1-(3，5_二甲基-苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧 啶-4-基]-胺i)[1-(3，5-二甲基-苯基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-(3，4，5-三甲氧基-苯 甲基)_胺j) [1-(3，5-二甲基-苯基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-[4-(2-甲氧基-乙氧 基)苯甲胺k) [1-(3，5-二甲基-苯基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-[4-(甲氧基)苯甲胺 1) [1-(3，5-二甲基-苯基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-[4-(3_吗啉-4-基-丙 氧基)苯甲胺。
5.权利要求1的式I的吡唑并[3，4-d]嘧啶衍生物，还优选选自间甲苯基-IH-吡唑并 [3,4-d]嘧啶衍生物a)N-((2，3-二氢苯并[b] [1，4] 二氧芑-6-基)甲基)间甲苯基-IH-吡唑[3,4-d] 嘧啶-4-胺b)[2-(2-甲氧基-乙氧基)_乙基]-(1-间甲苯基-IH-吡唑并[3，4-d]嘧 啶-4-基)_胺c)[4-甲氧基-3-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-苯甲基]-(1-间甲苯基-IH-吡唑并[3， 4-d]嘧啶-4-基)-胺d)(3，4-二甲氧基-苯甲基)-(1-间甲苯基-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺e)[3，4_ 二-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲基]-(1-间甲苯基-IH-吡唑并[3，4_d]嘧 啶-4-基)_胺f)(1-间甲苯基-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基)-乙酸 03，4-二乙氧基-苯甲基)-(1-间甲苯基-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-胺h)(1-间甲苯基-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-(3，4，5_三甲氧基-苯甲基)-胺i)[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲基]-(1-间甲苯基-IH-吡唑并[3，4-d]嘧 啶-4-基)_胺j) (4-甲氧基-苯甲基)-(1-间甲苯基-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺 k) [4-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-苯甲基]-(1-间甲苯基-IH-吡唑并[3，4-d]嘧 啶-4-基)_胺。
6.化合物，其为权利要求1的式I的取代的吡唑并[3，4-d]嘧啶衍生物的中间体，a)1-(3-碘苯基)_胼盐酸盐b)5-氨基-1- (3-碘苯基)-IH-吡唑-4-腈c)5-氨基-1- (3-碘苯基)-IH-吡唑-4-羧酸酰胺 (1)1-(3-碘苯基)-1，5-二氢吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮e)4-氯-1-(3-碘苯基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶f)5-氨基-1- (3，5- 二甲基苯基)-IH-吡唑-4-羧酸酰胺 8)1-(3，5-二甲基苯基)-1，5-二氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮h)4-氯-1-(3，5-二甲基苯基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶i)5-氨基-1-间甲苯基-IH-吡唑-4-羧酸酰胺j) 1-间甲苯基-1,5- 二氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮k)4-氯-1-间甲苯基-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶1) 2- (2-甲氧基-乙氧基)-乙基苯磺酸酯m)2-(2-甲氧基-乙氧基)_乙胺η) 4-甲氧基-3- (3-吗啉-4-基-丙氧基苯甲胺ο) 3，4- 二 - (2-甲氧基-乙氧基)-苯甲胺ρ)2，3-二氢-苯并[1，4] 二氧芑-6-基-甲胺盐酸盐。
7.一种制备N-苯环上被乙炔基取代的式I及其药学上可接受的盐的方法，所述制备可 通过适用于化学相关化合物的任意已知方法进行。本发明N-苯环上被乙炔基取代的活性 化合物可按照以下方法合成
8. 一种制备权利要求1的N-((2，3-二氢苯并[b][l，4] 二氧芑-6-基)甲基)-1-(3， 5-二甲基苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺或其盐的方法，所述方法包括
9. 一种制备N-((2，3-二氢苯并[b][l，4] 二氧芑-6-基)甲基)-1-(3，5_ 二甲基苯 基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(化合物序号49. HCl)的方法，
10. 一种制备N-苯环上被氰基取代的式I化合物及其药学上可接受的盐的方法，所述 制备可通过适用于化学相关化合物的任意已知方法进行。N-苯环上被氰基取代的本发明活 性化合物可按照以下方法合成
11.一种用于治疗哺乳动物过度增殖病症的药物组合物，其包括治疗有效量的权利要 求1的化合物和药学上可接受的载体。
12.权利要求11的方法，其中所述癌症为肺癌、鳞状细胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、乳 腺癌、头癌、颈癌、食管癌、脑癌、妇科癌症、前列腺癌、肾癌、白血病、淋巴癌或甲状腺癌。
全文摘要
本发明涉及式(I)的取代的吡唑并[3，4-d]嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，其具有抗增殖活性，例如抗癌活性，因而可用于治疗人体或动物体的方法中。本发明还涉及制备取代的吡唑并[3，4-d]嘧啶衍生物的方法，涉及含有所述化合物的药物组合物，并涉及其用于制备在温血动物例如人类中产生抗增殖作用的药物的应用。
文档编号A61K31/519GK101965350SQ200980108305
公开日2011年2月2日 申请日期2009年1月12日 优先权日2008年1月11日
发明者D·P·科恩凯奇, R·皮利, 布疆加·劳·阿迪巴特拉卡利萨蒂亚, 拉克西米·安南特内利, 穆达萨尼·普拉雷迪, 纳纳潘尼·委卡拉筹德利, 苏巴·劳·普拉 申请人:纳科法尔马有限公司