专利名称：作为激酶抑制剂的吡唑并吡啶的制作方法
作为激酶抑制剂的吡唑并吡啶发明背景 发明领域本发明涉及新型化合物，涉及包含所述化合物的药物组合物，涉及用于制备所述 化合物的方法并且涉及所述化合物在治疗中的用途。更具体地，本发明涉及可用于过度增 殖疾病的治疗和预防的某些4-取代的IH-吡唑并[3，4-b]吡啶。现有技术的状况的描述蛋白激酶是使其他蛋白磷酸化的激酶。这些蛋白的磷酸化作用通常在蛋白中产生 功能性变化。大多数激酶作用于丝氨酸和苏氨酸或酪氨酸，并且一些激酶作用于所有三个。 通过这些功能性变化，激酶可以调节许多细胞途径。蛋白激酶抑制剂是抑制这些蛋白激酶 的化合物，并且因此可以用于影响细胞途径。细胞周期检测点激酶1 (checkpoint kinase 1) ( “CHK1 ”)是丝氨酸/苏氨酸 激酶。CHKl调节细胞周期进程(cell-cycle progression)并且是细胞内DNA损伤响应 (DNA-damage response)的主要因素。CHKl抑制剂已经显示使肿瘤细胞对多种基因毒性 剂(genotoxic agent)例如化学疗法和辐射敏感。(Tse，Archie N.等人，“Targeting Checkpoint Kinase 1 in Cancer Therapeutics (癌症疗法中靶向细胞周期检测点激酶 1). ”，Clin. Cancer Res. 13 (7) (2007) 1955-1960)。已经观察到，许多肿瘤缺乏 G1 DNA 损伤 检测点途径，导致对S和G2检测点的依赖以便修复DNA损伤以及存活。(Janetka，James W.等人，“ Inhibitors of checkpoint kinases :From discovery to the clinic (细胞周 期检测点激酶的抑制剂从发现到临床).”Drug Discovery & Development第10卷，第4 期(2007) 473-486)。S和G2检测点通过CHKl来调节。CHKl的抑制已经显示取消S和G2检 测点，从而削弱了 DNA修复并且导致增加的肿瘤细胞死亡。然而非癌细胞具有起作用的G1 检测点，这允许DNA修复和存活。细胞周期检测点激酶2 (“CHK2”)也是丝氨酸/苏氨酸激酶。CHK2的功能对由DNA 损伤介导细胞周期阻滞(cell cycle arrest)和细胞凋亡是重要的。(Ahn，Jimro0等人， "The Chk2 protein kinase (Chk2 蛋白激酶)”· DNA Repair 3(2004) 1039-1047)。CHK2 口向 应于基因毒性损伤(genotoxic insult)而被激活，并且沿着若干途径传播检测点信号，这 最终导致GpS和G2/M期中的细胞周期阻滞、DNA修复的激活和凋亡性细胞死亡(apoptotic cell death)。(Bartek，Jiri 等人，"CHK2 Kinase—A Busy Messenger (CHK2 激酶一忙碌 的信使)”,Nature Reviews Molecular Cell Biology 第 2 (12)卷(2001)877-886)。癌细 胞经常缺乏一个或多个基因组完整性检测点(genome-integrity checkpoint)，因此CHK2 的抑制可以使肿瘤细胞选择性地对抗癌疗法更敏感，抗癌疗法例如Y辐射或损伤DNA的药 物。正常的细胞将仍然激活其他检测点并且修复，而失去了检测点的癌细胞将更可能死亡。 已经证明，CHK2的基于肽的抑制剂废除了 G2检测点并且使缺乏p53的癌细胞对DNA损伤剂 敏感。(Pommier, Yves,等人,‘‘Targeting Chk2 Kinase :Molecular Interaction Maps and Therapeutic Rationale (靶向Chk2激酶分子间相互作用图和治疗基本原理).”CurrentPharmaceutical Design 第 11 卷，第 22 期(2005)2855-2872)。CHKl和/或CHK2抑制剂是已知的，参见，例如，国际公布第W02007/090493号、国 际公布第WO 2007/090494号、国际公布第W02006/106326号、国际公布第WO 2005/103036 号和国际公布第WO 03/028724号。某些吡唑并吡啶是已知的，但不作为CHK1/2抑制剂，参见，例如，国际公布第WO 2007/103308号、国际公布第WO 2007/073199号、国际公布第WO 2007/059219号、国际公布 第2006/130673号、国际公布第W02006/077319号和国际公布第WO 2005/051304号。发明概述在一个方面，本发明涉及是CHKl和/或CHK2的抑制剂的化合物。因此，本发明的 化合物可用于可以通过对CHKl和/或CHK2蛋白激酶的抑制来治疗的疾病和病状的治疗。更具体地，本发明的一个方面提供式I的化合物以及其立体异构体和药学上可接 受的盐
权利要求
选自式I的化合物以及其立体异构体和药学上可接受的盐其中G是任选地被1 3个独立的R4基团取代的苯基，或当m是0时，G可以另外地是不存在的或是C1 C4烷基；R1选自氢、卤素、CN、任选地用卤素取代的C1 C4烷基、 ORe、C3 C6环烷基、5元或6元杂芳基、苯基或 O 苯基，其中所述杂芳基、苯基或 O 苯基可以任选地用一个或两个Rb基团取代；R2选自氢、CH3、CH2CH3、CF3、任选地用一个或两个Rc基团取代的C2 C4烯基、NHRa或 ORf，条件是当R1是氢时，则R2是 ORf；R3选自氢或C1 C4烷基；R4选自卤素、CF3、OCF3和CN；R5和R6独立地选自氢或CH3；R7和R8独立地选自氢或C1 C6烷基；R9是氢或CH3；Ra是氢或任选地用氧代基团取代的五元至六元杂环；Rb是卤素；Rc是OH、OCH3、氧代或5元至6元杂芳基；Re是任选地用OH或5 6元杂环取代的C1 C4烷基；Rf是任选地用一个或多个OH基团取代的C1 C4烷基；m、n和p独立地是0或1；或R5是氢，R6和R7与它们所连接的原子一起形成任选地被取代的、具有一个环氮原子的5 6元杂环，并且R8选自由氢或任选地用OH或O(C1 C3烷基)取代的C1 C4烷基组成的组，使得所述式I的化合物具有式II的结构其中Rc和Rd独立地选自氢或C1 C4烷基；并且r是1或2。FPA00001216705100011.tif,FPA00001216705100021.tif
2.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自式I以及其立体异构体和药学上可其中
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1是CN。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1是任选地用卤素取代的C1-C4烷基。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中R1是甲基。
6.根据权利要求4所述的化合物，其中R1是CF3。
7.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1是C3-C6环烷基。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中R1是环丙基。
9.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1是任选地用一个或两个Rb基团取代的苯基。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中R1是苯基。
11.根据权利要求9所述的化合物，其中R1是3-氟苯基。
12.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1是任选地用一个或两个Rb基团取代 的-0-苯基。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中R1是3-氟苯氧基。
14.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1是卤素。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中R1选自Cl和Br。
16.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1是氢。
17.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中R2是氢。
18.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中R2是-ORf。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中Rf是任选地用一个或多个OH基团取代的CH2OH4.
20.根据权利要求19所述的化合物，其中R2选自_0CH3、-OCH2CH2OH和-OCH2CH(OH) CH2OH。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物，其中R7是氢。
22.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物，其中R7是异丙基。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物，其中R8是氢。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物，其中ρ是1。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物，其中R5是氢。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中R6是氢。
27.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物，其中ρ是0。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物，其中R3是氢。
29.根据权利要求1至28中任一项所述的化合物，其中η是0。
30.根据权利要求1至28中任一项所述的化合物，其中η是1。
31.根据权利要求1至30中任一项所述的化合物，其中m是1。
32.根据权利要求1至30中任一项所述的化合物，其中m是0。
33.根据权利要求1至32中任一项所述的化合物，其中G是任选地被一个至三个R4基 团取代的苯基。
34.根据权利要求33所述的化合物，其中G是4-氯苯基。
35.根据权利要求32所述的化合物，其中G是不存在的或是C1-C4烷基。
36.根据权利要求35所述的化合物，其中G是不存在的。
37.根据权利要求32所述的化合物，其中m是0并且G是G1，所述化合物具有式V的
38.根据权利要求37所述的化合物，其中G是不存在的。
39.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中R5是氢，R6和R7与它们所连接 的原子一起形成任选地被取代的、具有一个环氮原子的5-6元杂环，并且R8选自由氢或任 选地用OH或0(Cx-C3烷基)取代的C1-C4烷基组成的组，所述化合物具有式II
40.根据权利要求39所述的化合物，其中r是1。
41.根据权利要求39所述的化合物，其中r是2。
42.根据权利要求39至41中任--项所述的化合物，其中Rc是氢。
43.根据权利要求39至41中任--项所述的化合物，其中Rc是甲基。
44.根据权利要求39至43中任--项所述的化合物，其中Rd是氢。
45.根据权利要求39至43中任--项所述的化合物，其中Rd是甲基。
46.根据权利要求39至45中任--项所述的化合物，其中R8是氢。
47.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是I。
48.根据权利要求1所述的化合物，其中R2选自CH3、CH2CH3和CF3。
49.根据权利要求1所述的化合物，其中R2选自-CH= CHC ( = 0) 0CH3、2-(吡啶-3-基) 乙烯基和2-(1Η-吡唑-4-基)乙烯基。
50.根据权利要求1所述的化合物，其中R2选自NH2和-NH-4-吡咯烷-2-酮。
51.根据权利要求1至50中任一项所述的化合物，其中R9是氢。
52.根据权利要求1所述的化合物，其中R9是CH3。
53.根据权利要求1或2所定义的并且在本文的实施例1至38中任一个中命名的式I 的化合物或其药学上可接受的盐。
54.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1至53中任一项的化合物以及药 学上可接受的载体或赋形剂。
55.一种预防或治疗通过CHKl和/或CHK2调节的疾病或病症的方法，所述方法包括对 需要这样的治疗的哺乳动物施用有效量的权利要求1至53中任一项的化合物。
56.一种预防或治疗癌症的方法，所述方法包括对需要这样的治疗的哺乳动物单独使 用有效量的权利要求1至53中任一项的化合物，或者组合施用有效量的权利要求1至53 中任一项的化合物与一种或多种具有抗癌性质的另外化合物。
57.一种治疗哺乳动物中的过度增殖疾病的方法，所述方法包括对所述哺乳动物施用 治疗有效量的权利要求1至53中任一项的化合物。
58.用于疗法的权利要求1至53中任一项的化合物。
59.用于治疗过度增殖疾病的权利要求1至53中任一项的化合物。
60.权利要求1至53中任一项的化合物在制造用于治疗过度增殖疾病的药物中的用途。
61.权利要求1至53中任一项的化合物在制造在经历癌症疗法的患者的治疗中用作 CHKl和/或CHK2抑制剂的药物中的用途。
62.一种用于治疗过度增殖疾病的药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1至53 中任一项的化合物。
63.一种用于癌症的治疗的药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1至53中任一 项的化合物。
64.一种用于制备权利要求2的式I的化合物的方法，所述方法包括 (a)在偶联试剂的存在下用式A的化合物酰化式7的化合物；
全文摘要
式I的化合物可用于抑制CHK1和/或CHK2。公开了使用式I的化合物以及其立体异构体和药学上可接受的盐来体外、原位和体内诊断、预防或治疗哺乳动物细胞中的这样的病症或相关联的病理状况的方法。
文档编号A61K31/4162GK101965347SQ200980108320
公开日2011年2月2日 申请日期2009年1月8日 优先权日2008年1月9日
发明者伊范·勒许罗, 伊莱·M·华莱士, 彼得·J·莫尔, 王斌, 英德拉尼·W·古纳沃达纳, 詹姆斯·布拉克 申请人:阵列生物制药公司