专利名称：作为akt蛋白激酶抑制剂的嘧啶基环戊烷的制作方法
作为AKT蛋白激酶抑制剂的嘧啶基环戊烷发明背景 发明领域本发 明涉及新颖的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(例如，Akt和相关激酶)的抑制 齐U、包含该抑制剂的药物组合物、用于制备这些抑制剂的方法和它们作为治疗剂的用 途。所述治疗剂可用于，例如，治疗哺乳动物中诸如癌症和炎症的过度增殖疾病。
背景技术：
描述蛋白激酶(PK)是通过ATP的末端(Y)磷酸盐转移来催化蛋白质的酪氨酸、 丝氨酸和苏氨酸残基上的羟基磷酸化的酶。通过信号转导途径，这些酶以依赖于PK活 性的一种方式或另一种方式调节细胞生长、分化和增殖，即基本上细胞生命的所有方面 (Hardie, G.和Hanks，S. (1995) The ProteinKinase Facts Book.I and II (蛋白激酶翔实资料，
I和II)，Academic Press, SanDiego, CA)。此外，异常PK活性已经涉及大量疾患，所 述疾患的范围从相对非危及生命的疾病如银屑病至极其致命的疾病如成胶质细胞瘤(脑 癌)。蛋白激酶是治疗性调节的重要靶标类型(Cohen，P. (2002) Nature Rev.DrugDiscovery 1 309)。蛋白激酶包括两类蛋白酪氨酸激酶(PTK)和丝氨酸-苏氨酸激酶(STK)。 蛋白激酶B/Akt酶是在多种人类肿瘤中过度表达的一组丝氨酸/苏氨酸激酶。PI3K脂 质产品最具特征的靶之一是57KD丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶Akt，在信号转导途径中的 PI3K 的下游(Hemmings，B.A. (1997) Science275 628 ； Hay N. (2005) Cancer Cell 8 179-183)。Akt是急性转化型逆转录病毒AktS的原癌基因v_akt的人类同源物。由于它 与蛋白激酶A和蛋白激酶C的高度序列同源性，Akt还被称为蛋白激酶B (PKB)并与A和 C相关(RAC)。 已知存在Akt的三种同种型，即Aktl、Akt2和Akt3，它们表现80 %的 总同源性(Staal，S.P. (1987)Proc.Natl.Acad.Sci.84 5034 ； Nakatani，K. (1999)Biochem. Biophys.Res.Commun.257 906 ； Li 等人(2002) CurrentTopics in Med.Chem.2 939-971 ； WO 2005/113762)。Akt同种型共享共同的结构域组织，所述结构域组织由在N端的血 小板白细胞C激酶底物同源结构域、激酶催化结构域和在C端的短调节区组成。此外， Akt2和Akt3均显示剪接变体。通过PtdInd(3，4，5) P3募集到细胞膜时，Akt的同种型 Aktl (PKB α )、 Akt2 (ΡΚΒ β )禾口 Akt3 (PKB Y )分另Ij 在 T308、 T309 禾口 T305 被 PDKl 磷 酸化(活化)，并且Akt的同种型Aktl、Akt2和Akt3则分别在S473、S474和S472被 PDKl磷酸化(活化)。这样的磷酸化通过至今未知的激酶(公认地被称为PDK2)而发 生，尽管 PDKl (Balendran，Α., (1999) Curr.Biol.9 393)、自磷酸化(Toker，Α. (2000) J.Biol.Chem.275 8271)和整联蛋白连接激酶(ILK) (Delcommenne, M. (1998)Proc.Natl. Acad.Sci.USA，95: 11211)已经牵涉该过程。Akt活化需要其在C端疏水基序中的残基 Ser 473 上磷酸化(Brodbeck 等人(1999) J.Biol.Chem.274 9133-9136 ； Coffer 等人(1991) Eur.J.Biochem.201 475-481 ； Alessi 等人(1997)Curr.Biol.7 261-269)。虽然 Akt 的单 磷酸化使该激酶活化，但最大的激酶活性则需要双(磷酸化)。
认为Akt通过抑制细胞凋亡并增强血管生成与增殖而显示其对癌症的作用 (Toker等人(2006) Cancer Res.66 (8) 3963-3966)。Akt在多种形式的人类癌症中过度 表达，所述癌症包括，但不限于，结肠癌(Zinda等人(2001) Clin.Cancer Res.7 2475)、 卵巢癌(Cheng 等人(1992)Proc.Natl.Acad.Sci.USA89 9267)、脑癌(Haas Kogan 等人 (1998)Curr.Biol.8 1195)、肺癌(Brognard 等人(2001) Cancer Res.61 3986)、胰腺 癌(Bellacosa 等人(1995) Int.J.Cancer64 280-285 ； Cheng 等人(1996) Proc.Natl.Acad. Sci.93 3636-3641)、前列腺癌(Graff等人(2000) J.Biol.Chem.275 24500)和胃癌(Staal 等人(1987)Proc.Natl.Acad.Sci.USA84 5034-5037)。靶向异常调节途径并最终导致疾病的激酶抑制剂的开发对于医学机构和制药机 构都具有巨大的伦理学兴趣和商业兴趣。抑制⑴Akt向细胞膜的募集，(2)被PDKl或 PDK2活化，(3)底物磷酸化或(4) Akt下游的靶之一的化合物可能是作为独立疗法或与其 他可接受的程序结合的有价值的抗癌剂。Akt的抑制剂是已知的，参见例如美国专利申请公布2005/0130954、美国专 利申请公布2008/0058327、美国专利申请公布2008/0051399和国际专利申请公布WO 2006/090261 ο发明概述本发明包括抑制蛋白激酶的新颖的化合物和组合物。本发明的化合物和组合物 具有作为用于可通过抑制蛋白激酶来治疗的疾病和病症的治疗剂的效用。一方面包括具有通式I的化合物及其互变异构体、拆分的对映体、拆分的非对映 体、溶剂合物、代谢物、盐和药学上可接受的前药
权利要求
1. 一种式I化合物及其互变异构体、拆分的对映体、拆分的非对映体、溶剂合物、代 谢物、盐和药学上可接受的前药
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1是H、CH3> CH2CH3^ CH = CH2> CH2OH、CF3 、CHF2 或CH2F。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中m是2并且η是1。
4.如权利要求1或2所述的化合物，其中m是2并且η是2。
5.如权利要求1或2所述的化合物，其中m是3并且η是1。
6.如权利要求1或2所述的化合物，其中m是3并且η是2。
7.如权利要求1或2所述的化合物，其中m是4并且η是1。
8.如权利要求1或2所述的化合物，其中m和η独立地是1或2，条件是m和η合 起来是3ο
9.如权利要求1或2所述的化合物，其中m和η独立地是1、2或3，条件是m和η合起来是4。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中P是1或2并且R4是F、Cl、 Br> I、CN、(CH2)tNRiaRici 或(CH2)tORici15
11.如权利要求10所述的化合物，其中具有以下结构的式I的残基
12.如权利要求11所述的化合物，其中具有以下结构的式I的残基
13.如权利要求10所述的化合物，其中具有以下结构的式I的残基
14.如权利要求10所述的化合物，其中具有以下结构的式I的残基
15.如权利要求1或2所述的化合物，其中R4是(CRuiRltl)tC6-C8芳基，其中所述芳基 被F、Cl、&或I任选地取代。
16.如权利要求15所述的化合物，其中R4选自
17.如权利要求16所述的化合物，其中R4选自
18.如权利要求1或2所述的化合物，其中R4是O(CRkiRici) tC6-C8芳基，其中所述芳 基被F、Cl、&或I任选地取代。
19.如权利要求18所述的化合物，其中t是0、1、2或3;Rltl独立地选自H、OH、 O(C1-C3烷基)或(CH2)tNR11R11,或两个Rlil合起来形成氧代；并且R11独立地选自H或 C1-C3烷基，或两个R11合起来形成被甲基或乙基任选取代的C3-C6杂环基。
20.如权利要求19所述的化合物，其中R4选自N-7 Pn-其中波形线表示式I中的R4的连接点。
21.如权利要求1或2所述的化合物，其中R4是C1-C6烷基或(CRuiRltl)tC3-C8环烃 基，其中所述烷基和环烃基被F任选地取代。
22.如权利要求21所述的化合物，其中R4是甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙 基、环丁基、环戊基、甲基环丙基或乙基环丙基。
23.如权利要求1或2所述的化合物，其中R4是(CH2)tC(O)NR10R10或(CH2) tNR10C (O)R100
24.如权利要求23所述的化合物，其中R4选自
25.如权利要求1或2所述的化合物，其中R4选自
26.如权利要求1或2所述的化合物，其中R1是H、CH3、CH2CH3或CF3;R2是H、 F、OH 或 OCH3;并且 R3 是 H、CH3 或 F。
27.如权利要求26所述的化合物，其中R1是H或CH3。
28.如权利要求26所述的化合物，其中R2是H、F或OH。
29.如权利要求26所述的化合物，其中R3是H或F。
30.如权利要求26所述的化合物，其中具有一下结构的式I的残基选自
31.如权利要求30所述的化合物，其中所述式I的残基选自
32.如权利要求1所述的化合物，其中R1是H、CH3>CH2CH3^ CH(CH3)2^ CH = CH2 > CH2OH > CF3 > CHF2 > CH2F 或 C3-C6 环烃基。
33.如权利要求32所述的化合物，其中具有以下结构的式I的残基选自
34.如权利要求1或2所述的化合物，其中R5是H。
35.如权利要求1或2所述的化合物，其中R5是甲基、乙基、正丙基、异丙基。
36.如权利要求1或2所述的化合物，其中R5是(CRuiRici)tORltl或(CRkiR1ci),NRkiRici15
37.如权利要求36所述的化合物，其中(CRiqRiq)tOR1Q是(CR1QRici)tOH;并且 (CRiqRiq) tNR1QR1(l 是(CRiqRiq) #压或(CRiqRiq) tNHR10。
38.如权利要求37所述的化合物，其中R5选自
39.如权利要求36所述的化合物，其中R5选自
40.如权利要求1或2所述的化合物，其中R5是(CH2)tC3-C8环烃基或(CH2)tC6-C8 芳基，其中所述芳基被F或Cl任选地取代。
41.如权利要求40所述的化合物，其中R5选自
42.如权利要求1或2所述的化合物，其中R6、R7、R8和R9中的一个是(CRiqRiq) tC6_C8芳基，其中所述芳基被F、Cl、Br或I任选地取代。
43.如权利要求42所述的化合物，其中(CRuiRltl)tC6-C8芳基是被F、Cl、&或I任 选取代的(CRuiRltl)t苯基。
44.如权利要求43所述的化合物，其中t是0。
45.如权利要求42所述的化合物，其中R6、R7、R8和R9中的一个选自并且余下的R6、R7> R8和R9是H，其中波形线表示式I中的连接点； R12 是 F、Cl、Br 或I; q是0、1、2、3、4或5 ；并且Rltl 独立地选自 H、OH、O (C1-C3 烷基)、(CH2)tNRnRn> C1-C6 烷基、(CH2)tC3-C8 环烃基、(CH2)tC3-C6杂环基。
46.如权利要求45所述的化合物，其中R6、R7> R8和R9中的一个选自
47.如权利要求45所述的化合物，其中R6、R7> R8和R9中的一个选自
48.如权利要求1或2所述的化合物，其中R6、R7>R8和R9中的一个是(CRiqRiq) tOR10，并且余下的R6、R7、R8和R9是H。
49.如权利要求48所述的化合物，其中(CRkiRici)tOR1(l是(CRkiRici)tOH。
50.如权利要求49所述的化合物，其中(CRuiRltl)tOH选自
51.一种化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物选自以下(R)-5-氯-1-(5-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)螺[二氢吲 哚-3，4'-哌啶];(R)-5-溴-1-(5-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)螺[二氢吲 哚-3，4'-哌啶];5-氯-1- ((5R，7S) -7-氟-5-甲基-6，7- 二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶_4_基)螺 [二氢吲哚-3，4'-哌啶];5_ 氯-1_((5R，7R)-7-氟-5-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶 _4_ 基) 螺[二氢吲哚-3，4'-哌啶];(5R, 7R)-4-(5-氯螺[二氢吲哚-3，4'-哌啶]基)_5_ 甲基_6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-7-醇；(5R，7S)-4-(5-氯螺[二氢吲哚-3，4'-哌啶卜1_基)_5_甲基-6，7-二氢-5H-环 戊二烯并[d]嘧啶-7-醇；(R)-5-环丙基-l-(5-甲基-6，7- 二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶_4_基)螺[二氢 吲哚-3，4'-哌啶];(R)-5-氯-l-(5-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶_4_基)螺[二氢吲 哚-3，4'-哌啶]-4_腈；(R)-N-(3-氯苯基)-1-(5-甲基-6，7- 二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶_4_基)螺 [二氢吲哚-3，4'-哌啶h5-胺；(R)-2-(1-(5-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)螺[二氢吲哚_3， 4'-哌啶]-5-基)乙酰胺；(R) -5- (3-氟苄基)-1-(5-甲基-6，7- 二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶_4_基)螺[二 氢吲哚-3，4'-哌啶];2-(l-((R)-5-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)螺[二氢吲哚_3， 4'-哌啶h5-基氧基)-2-苯基乙胺；(R)-(1-(5-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)螺[二氢吲哚_3， 4'-哌啶]-5-基)甲胺；(R)-2-(1-(5-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)螺[二氢吲哚_3， 4'-哌啶h5-基)乙胺；(S) -5-氯-1- ((R) -5-甲基-6，7- 二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶_4_基)螺[二氢 吲哚-3，3'-吡咯烷];(R) -5-氯-1- ((R) -5-甲基-6，7- 二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶_4_基)螺[二氢 吲哚-3，3'-吡咯烷];(R)-4-((R)-5-氟螺[二氢吲哚-3，3'-哌啶 hi-基)-5-甲基-6，7-二氢-5H-环 戊二烯并[d]嘧啶；(R)-4-((S)-5-氟螺[二氢吲哚-3，3'-哌啶]-1-基)-5_ 甲基-6，7-二氢-5H-环 戊二烯并[d]嘧啶；(5R，7幻-4-(5-氯-1'-甲基螺[二氢吲哚_3，4'-哌啶]基)-5-甲基-6， 7- 二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-7-醇；(R) -3- (4-氯苯基)-3- ((R) -5-氟-1- ((R) -5-甲基-6，7- 二氢-5H-环戊二烯并[d] 嘧啶-4-基)螺[二氢吲哚-3，3'-哌啶]-1'-基)丙-1-胺；(S) -3- (4-氯苯基)-3- ((R) -5-氟-1- ((R) -5-甲基-6，7- 二氢-5H-环戊二烯并[d] 嘧啶-4-基)螺[二氢吲哚-3，3'-哌啶]-1'-基)丙-1-胺；(R) -3- (5-氯-1- (5-甲基-6，7- 二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶_4_基)螺[二氢吲 哚-3，4'-哌啶]-1'-基)丙-1-胺；(5R，7R)-4-(5-氯螺[二氢吲哚-3，3 ‘-吡咯烷]基)_5_ 甲基-6，7-二 氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-7-醇；(2 ‘ R，3S)-5-氯-l-((R)-5-甲基 _6，7- 二氢-5H-环戊 二烯并[d]嘧 啶-4-基)_2'-苯基螺[二氢吲哚_3，3'-吡咯烷];(2 ‘ S，3S)-5-氯-l-((R)-5-甲基-6，7- 二氢-5H-环戊 二烯并[d]嘧 啶-4-基)_2'-苯基螺[二氢吲哚_3，3'-吡咯烷];(5R，7R)-4-((3S，5 ‘ S)-5 ‘ _(羟甲基)螺[二氢吲哚-3，3 ‘-吡咯 烷]-1-基)-5-甲基-6，7- 二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-7-醇；(5R，7R)-4-((3S，5' S)-5' -((R)_(4-氯苯基)(羟基)甲基)螺[二氢吲哚-3， 3'-吡咯烷]-1-基)-5-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-7-醇；(5R，7R)-4-((3S，5' S)-5' -((S)_(4-氯苯基)(羟基)甲基)螺[二氢吲哚-3， 3'-吡咯烷]-1-基)-5-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-7-醇；(5R, 7R)-4-(2'-苄基-5-氯螺[二氢吲哚-3，4'-哌啶]基)_5_甲基-6， 7- 二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-7-醇；N-((1_((5R，7R)-7-羟基-5-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶 _4_ 基) 螺[二氢吲哚-3，4'-哌啶]-4-基)甲基)乙酰胺；(5R，7R)-4-(4-((异丙基氨基)甲基)螺[二氢吲哚-3，4'-哌啶卜1_基)_5_甲 基-6，7- 二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-7-醇；(5R，7R)-4-(4-(氨基甲基)-5_氯螺[二氢吲哚-3，4'-哌啶卜1_基)_5_甲基-6， 7- 二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-7-醇；5-氯_1-(6，7- 二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)螺[二氢吲哚-3，4'-哌 啶];(R) -5-乙氧基-1- (5-甲基-6，7- 二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶_4_基)螺[二氢 吲哚-3，4'-哌啶];(R)-5-氟-l-(5-甲基-6，7- 二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶_4_基)螺[二氢吲 哚-3，4'-哌啶];(R) -5-氯-7-氟-1- (5-甲基-6，7- 二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶_4_基)螺[二 氢吲哚-3，4'-哌啶];(R) -5-氯-6-氟-1- (5-甲基-6，7- 二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶_4_基)螺[二 氢吲哚-3，4'-哌啶];(R) -5-氯-4-氟-1- (5-甲基-6，7- 二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶_4_基)螺[二 氢吲哚-3，4'-哌啶];(R)-4, 5-二氟-l-(5-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)螺[二氢 吲哚-3，4'-哌啶];(R)-5, 6-二氟-l-(5-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)螺[二氢 吲哚-3，4'-哌啶];(R) -4-溴-5-氯-1- (5-甲基-6，7- 二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶_4_基)螺[二 氢吲哚-3，4'-哌啶];(R)-I-(5-甲基-6，7- 二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)螺[二氢吲哚_3， 4'-哌啶]-5_腈；(R)-I-(5-甲基-6，7- 二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)螺[二氢吲哚_3， 4'-哌啶]-4_腈；(R)-(1-(5-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)螺[二氢吲哚_3，4'-哌啶]-4-基)甲胺；(R)-(5-氯-l-(5-甲基-6，7- 二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶_4_基)螺[二氢吲 哚-3，4'-哌啶]-4-基)甲胺；(R) -2- (5-氯-1- (5-甲基-6，7- 二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶_4_基)螺[二氢吲 哚-3，4'-哌啶]-1'-基)乙醇；(R)-5-氯-1' -(4-氯苄基)-1-(5-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧 啶-4-基)螺[二氢吲哚-3，4'-哌啶];(R)-5-氯-1'-甲基-l-(5-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)螺 [二氢吲哚-3，4'-哌啶];(R)-5-氯-1'-异丙基-1-(5-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基) 螺[二氢吲哚-3，4'-哌啶];(R)-5-氯-Γ -(环丙基甲基)-1-(5-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧 啶-4-基)螺[二氢吲哚-3，4'-哌啶];(R) -N-甲氧基-2- (1- (5-甲基-6，7- 二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶_4_基)螺[二 氢吲哚-3，4'-哌啶]-5-基)乙酰胺；(R)-N-甲基-2-(l-(5-甲基-6，7- 二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶_4_基)螺[二 氢吲哚-3，4'-哌啶h5-基)乙酰胺；(R)-N-((1-(5-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)螺[二氢吲哚_3， 4'-哌啶]-5-基)甲基)乙酰胺；(R)-2-(1-(5-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)螺[二氢吲哚_3， 4'-哌啶]-5-基)乙醇；(R)-I-(5-甲基-6，7- 二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)螺[二氢吲哚_3， 4'-哌啶h5-羧酰胺；汉)-5-(苄氧基)-1-(5-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)螺[二 氢吲哚-3，4'-哌啶];(R)-I-(5-甲基-6，7- 二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)螺[二氢吲哚_3， 4'-哌啶]-5_醇；(R)-2-(1-(5-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)螺[二氢吲哚_3， 4' _哌啶]-5-基氧基)乙酰胺；2- ((R) -5-氟-1-((R) -5-甲基-6，7- 二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶 _4_ 基)螺[二 氢吲哚-3，3'-哌啶]-1'-基)乙醇；(R)-4-((R)-5-氟-Γ -甲基螺[二氢吲哚_3，3'-哌啶]-1-基)-5_甲基-6， 7- 二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶；(5R，7幻-4-(5-氯-1' _(环丙基甲基)螺[二氢吲哚_3，4'-哌啶]基)_5_甲 基-6，7- 二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-7-醇；(5R，7幻-4-(5-(苄氧基)螺[二氢吲哚-3，4'-哌啶]基)_5_甲基-6，7-二 氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-7-醇；(S)-I'-苄基-5-氯-1-((R)-5-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基) 螺[二氢吲哚-3，3'-吡咯烷];(R)-I'-苄基-5-氯-l-( (R)-5-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基) 螺[二氢吲哚-3，3'-吡咯烷];3- (5-氟-1- ((R) -5-甲基-6，7- 二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶_4_基)螺[二氢吲 哚-3，3'-哌啶]-1'-基)丙-1-胺；(3)-5-氯-1'-甲基-l-( (R)-5-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基) 螺[二氢吲哚-3，3'-吡咯烷];3- ((S) -5-氯-1-((R) -5-甲基-6，7- 二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶 _4_ 基)螺[二 氢吲哚-3，3'-吡咯烷]-1'-基)丙-1-胺;(R)-5-氯-1'-甲基-l-( (R)-5-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基) 螺[二氢吲哚_3，3'-吡咯烷]；和(5R，7R)-4-(4-((二甲基氨基)甲基)螺[二氢吲哚-3，4'-哌啶]基)_5_甲 基-6，7- 二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-7-醇。
52. —种化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物选自(5R，7R)-4-(5-氯-4-((异丙基氨基)甲基)螺[二氢吲哚_3，4 ‘-哌 啶]-1_基)-5-甲基-6，7- 二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-7-醇；(R)-N-((1-(5-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)螺[二氢吲哚_3， 4'-哌啶]-4_基)甲基)丙-2-胺；N-((1_((5R，7S)-7-氟-5-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶 _4_ 基)螺 [二氢吲哚-3，4'-哌啶]-4-基)甲基)丙-2-胺；(R) -2-氟-N- ((1-(5-甲基-6，7- 二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶_4_基)螺[二氢 吲哚-3，4'-哌啶]-4-基)甲基)乙胺；(R)-2-((1-(5-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)螺[二氢吲哚_3， 4' _哌啶]-4-基)甲基氨基)乙醇；(R)-N-((1-(5-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)螺[二氢吲哚_3， 4'-哌啶]-4-基)甲基)环戊胺；(R) -N- ((5-氯-1- (5-甲基-6，7- 二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶_4_基)螺[二氢 吲哚-3，4'-哌啶]-4-基)甲基)丙-2-胺；(R) -N- ((5-氯-1- (5-甲基-6，7- 二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶_4_基)螺[二氢 吲哚-3，4'-哌啶]-4-基)甲基)环戊胺；(5R，7R)-4-((S)-4-((异丙基氨基)甲基)螺[二氢吲哚_3，3 ‘-吡咯 烷]-1-基)-5-甲基-6，7- 二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-7-醇；(5R，7R)-4-((R)-4-((异丙基氨基)甲基)螺[二氢吲哚_3，3 ‘-吡咯 烷]-1-基)-5-甲基-6，7- 二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-7-醇；(5R，7R)-5-甲基-4-((R)-4-甲基螺[二氢吲哚-3，3'-吡咯烷基)_6，7-二 氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-7-醇；(R)-N-((1-(5-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)螺[二氢吲哚_3， 4‘-哌啶]-4_基)甲基)嘧啶-2-胺；(1-((R)-5-甲基-6，7- 二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶_4_基)-4_((R)-吡咯 烷-2-基)螺[二氢吲哚-3，4'-哌啶];(R)-N-((1-(5-乙基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)螺[二氢吲哚_3， 4'-哌啶]-4_基)甲基)丙-2-胺；(S)-N-((l_(5-环戊基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)螺[二氢吲 哚-3，4'-哌啶]-4-基)甲基)丙-2-胺；(S)-N-((l_(5-异丙基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)螺[二氢吲 哚-3，4'-哌啶]-4-基)甲基)丙-2-胺；(S)-N-((1-(5-异丙基-6，7- 二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶_4_基)螺[二氢吲 哚-3，4'-哌啶]-4-基)甲基)环戊胺；l-(l-((R)-5-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)螺[二氢吲哚_3， 4'-哌啶]-4-基)乙醇；(5R，7R)-4-(4-((异丙基氨基)甲基)螺[二氢吲哚-3，4'-哌啶卜1_基)_5_甲 基-6，7- 二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-7-醇；(R)-3，3，3-三氟-N-((1-(5-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶 _4_ 基) 螺[二氢吲哚-3，4'-哌啶]-4-基)甲基)丙-1-胺；(R)-N-((1-(5-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)螺[二氢吲哚_3， 4'-哌啶]-4-基)甲基)乙胺；(R)-N-((1-(5-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)螺[二氢吲哚_3， 4'-哌啶]-4_基)甲基)丙-1-胺；(R)-I-环丙基-N-((1-(5-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)螺 [二氢吲哚-3，4'-哌啶]-4-基)甲基)甲胺；(R)-2-甲氧基-N-((l-(5-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)螺 [二氢吲哚-3，4'-哌啶]-4-基)甲基)乙胺；(R)-N-((1'-甲基-l-(5-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)螺 [二氢吲哚-3，4'-哌啶]-4-基)甲基)丙-2-胺；(R)-N-甲基-l-(l-(5-甲基-6，7- 二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶_4_基)螺[二 氢吲哚-3，4'-哌啶]-4-基)甲胺；(R)-N-((1-(5-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)螺[二氢吲哚_3， 4'-哌啶]-4_基)甲基)四fi -2H-吡喃-4-胺；(R)-2，2- 二氟-N-((l-(5-甲基-6，7- 二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶 _4_ 基)螺 [二氢吲哚-3，4'-哌啶]-4-基)甲基)乙胺；(R) -2-甲基-N- ((1-(5-甲基-6，7- 二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶_4_基)螺[二 氢吲哚-3，4'-哌啶]-4-基)甲基)丙-1-胺；N-((1-((R)-5-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)螺[二氢吲哚_3， 4'-哌啶]-4_基)甲基)丁 -2-胺；(R)-N-((1-(5-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)螺[二氢吲哚_3， 4'-哌啶]-4-基)甲基)戊-3-胺；(R) -N-甲基-2- ((1-(5-甲基-6，7- 二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶_4_基)螺[二 氢吲哚-3，4'-哌啶h4-基)甲基氨基)乙酰胺；(R)-N-苄基-l-(l-(5-甲基-6，7- 二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶_4_基)螺[二氢吲哚-3，4'-哌啶]-4-基)甲胺；(R)-4，4-二甲基-N-((1-(5-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基) 螺[二氢吲哚-3，4'-哌啶]-4-基)甲基)环己胺；(R)-N-((1-(5-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)螺[二氢吲哚_3， 4'-哌啶]-4_基)甲基)吡啶-2-胺；和(R)-N-((1-(5-甲基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)螺[二氢吲哚_3， 4 ‘-哌啶]-4_基)甲基)-N-(吡啶-2-基)吡啶-2-胺。
53.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1或2所述的化合物和药学上可 接受的载体、佐剂或媒介物。
54.如权利要求53所述的组合物，其还包含另外的治疗剂，所述治疗剂选自抗增殖 剂、抗炎剂、免疫调节剂、神经营养因子、用于治疗心血管疾病的药剂、用于治疗肝病 的药剂、抗病毒剂、用于治疗血液疾患的药剂、用于治疗糖尿病的药剂或用于治疗免疫 缺陷性疾患的药剂。
55.一种药物组合物，所述药物组合物包含可检测到地抑制Akt激酶活性的量的权利 要求1或2所述的化合物和药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。
56.一种治疗患者的易受Akt蛋白激酶活性的抑制影响的疾病或病症，或减轻所述疾 病或病症的严重性的方法，所述方法包括将治疗有效量的权利要求1或2所述的化合物施 用于所述患者。
57.如权利要求56所述的方法，其中所述Akt激酶是Akt-I激酶、Akt-2激酶或Akt_3激酶。
58.如权利要求57所述的方法，其中所述Akt激酶是以下的组合Akt-I激酶和Akt-2激酶与Akt-3激酶中的一个；或Akt-2激酶和Akt-3激酶。
59.如权利要求56所述的方法，其中所述疾病或病症是癌症、中风、糖尿病、肝 大、心血管疾病、阿耳茨海默病、囊性纤维化病、病毒病、自身免疫性疾病、动脉粥样 硬化、再狭窄、银屑病、变应性紊乱、炎症、神经变性疾患、神经障碍、激素相关的疾 病、与器官移植相关的病症、免疫缺陷性疾患、破坏性骨病、增殖疾患、传染病、与细 胞死亡相关的病症、凝血酶_诱导的血小板聚集、慢性髓细胞性白血病(CML)、肝病、 涉及T细胞活化的病理性免疫病症或CNS疾患。
60.如权利要求59所述的方法，其中所述疾病或病症是癌症。
61.如权利要求60所述的方法，其中所述癌症是肉瘤。
62.如权利要求60所述的方法，其中所述癌症是癌。
63.如权利要求60所述的方法，其中所述癌症是鳞状细胞癌。
64.如权利要求60所述的方法，其中所述癌症是腺瘤或腺癌。
65.如权利要求60所述的方法，其中所述癌症是乳癌、卵巢癌、子宫颈癌、前列 腺癌、睾丸癌、阴茎癌、生殖泌尿道癌、精原细胞瘤、食道癌、喉癌、胃癌、胃癌、胃 肠癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、滤泡性癌、黑素瘤、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌 (NSCLC)、肺腺癌、肺的鳞状细胞癌、结肠癌、胰腺癌、甲状腺癌、乳头状癌、膀胱 癌、肝癌、胆道癌、肾癌、骨癌、骨髓疾患、淋巴疾患、毛细胞癌、口腔和咽(口)癌、唇癌、舌癌、口腔癌、唾液腺癌、咽癌、小肠癌、结肠癌、直肠癌、肛门癌、肾癌、前 列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、大肠癌、子宫内膜癌、子宫癌、脑癌、中枢神经系统癌、 腹膜癌、肝细胞癌、头癌、颈癌、霍奇金癌或白血病。
66.如权利要求59所述的方法，其中所述心血管疾病是再狭窄、心脏扩大症、动脉粥 样硬化、心肌梗塞或充血性心力衰竭。
67.如权利要求59所述的方法，其中所述神经变性疾病是阿耳茨海默病、帕金森病、 肌萎缩侧索硬化、亨延顿舞蹈病和脑缺血，以及由外伤性损伤、谷氨酸酯神经毒性或缺 氧造成的神经变性疾病。
68.如权利要求56所述的方法，其中所述疾病是类风湿关节炎、银屑病、接触性皮炎 或迟发型超敏性反应。
69.一种用于治疗过度增殖疾患的药盒，所述药盒包括(a)第一药物组合物，所述第一药物组合物包含权利要求1或2所述的化合物；和(b)使用说明书。
70.如权利要求69所述的药盒，其还包括(C)第二药物组合物，所述第二药物组合物包含具有抗过度增殖活性的第二化合物。
71.如权利要求70所述的药盒，其中所述说明书包括用于将所述第一药物组合物和所 述第二药物组合物同时、顺次或分别地施用于需要其的患者的说明书。
72.如权利要求71所述的药盒，其中所述第一组合物和所述第二组合物包含在分开的 容器中。
73.如权利要求71所述的药盒，其中所述第一组合物和所述第二组合物包含在相同的 容器中。
全文摘要
本发明提供了式I化合物，包括其互变异构体、拆分的对映体、拆分的非对映体、溶剂合物、代谢物、盐和药学上可接受的前药。还提供了使用本发明的化合物作为Akt蛋白激酶抑制剂并用于治疗Akt-介导的疾病的方法，所述疾病例如，过度增殖疾病，如癌症。
文档编号A61K31/438GK102015708SQ200980108322
公开日2011年4月13日 申请日期2009年1月9日 优先权日2008年1月9日
发明者伊恩·S·米切尔, 伊莱·M·华莱士, 安娜·班卡, 徐睿, 托尼·P·唐, 方建朝, 约瑟夫·R·本西克, 詹姆斯·F·布拉克, 道格拉斯·M·萨蒙德, 马丁·F·亨特曼 申请人:阵列生物制药公司